J Thorac Oncol:SCLC ∣ 预防性脑照射是否过时，主动核磁监测能否接力？
2017-09-22 佚名 肿瘤资讯
过去30年预防性脑照射（PCI）在争议中成为小细胞肺癌（SCLC）标准治疗的一部分，因损害神经认知和影响生活质量，PCI未得到普遍开展。日本在广泛期SCLC的研究对PCI提出质疑，支持主动MR监测。是坚持继续PCI好呢？还是选择主动核磁监测好呢？
过去30年预防性脑照射（PCI）在争议中成为小细胞肺癌（SCLC）标准治疗的一部分，因损害神经认知和影响生活质量，PCI未得到普遍开展。日本在广泛期SCLC的研究对PCI提出质疑，支持主动MR监测。是坚持继续PCI好呢？还是选择主动核磁监测好呢？
介绍
因小细胞肺癌（SCLC）脑转移发生率高，药物无法透过血脑屏障，1970s预防性脑照射（PCI）进入SCLC治疗体系。PCI可降低脑转移发生率，但伴随出现神经认知功能损害和生活质量（OQL）下降。1999年meta分析显示，PCI可将局限期SCLC3年OS显着提高5%。当时鉴于OS获益且毒性可接受，PCI提升为SCLC的标准治疗。2007年，纳入广泛期SCLC的EORTC研究，PCI将OS从5.4个月提高至6.7个月（P=0.003），为PCI在广泛期SCLC应用提供了RCT证据。故事至2014年发生重大转变，纳入广泛期SCLC的日本多中心RCT试验，主动MR随访组和PCI组PFS无差异而OS亦无差异（13.7个月对比11.6个月，P=0.09），甚至主动MR随访组OS在数值上占优势。
本文讨论当今SCLC治疗中选择PCI还是主动MR随访？
广泛期SCLC随机研究的关键区别
同样纳入广泛期SCLC，日本和EORTC的研究结果却相反，主要原因与中枢神经系统（CNS）分期和随访方案的不同有关。EORTC研究随机前不需行CNS影像检查，仅要求出现神经症状后行影像检查。日本研究要求两组在随机前，随机后3个月、6、9、12、18和24个月行CNS影像检查。因此，EORTC研究对照组是简单省略PCI，而日本研究对照组为规范的MR随访。
脑转移发生率与影像学检查技术相关，新诊断SCLC行CT检查脑转移发生率为10%，行MR检查这一数字为25%。初始治疗后脑转移发生率增加，回顾性数据初始治疗完成后PCI前，脑转移占1/3。估计EORTC研究纳入无症状脑转移，该类患者接受早放疗（超出PCI范围），而对照组则为观察至神经症状出现。
PCI实际上是对脑转移扩大，认为所有患者均脑转移，在目前WBRT治疗脑转移OS无获益情况下，PCI能否带来OS获益争议就更大。
日本研究中采取主动核磁随访，而EORTC研究至出现神经症状再影像检查，影响了姑息治疗时间和患者比例。日本研究主动随访出现脑转移患者83%接受姑息性脑放疗，EORTC研究中观察组41%患者出现症状性脑转移没有接受放疗。姑息放疗影响因素很多，但脑转移发现不及时及导致体力评分下降可导致接受姑息放疗患者比例下降， OS缩短。另外，日本研究姑息化疗患者比例高于EORTC研究。
第三个因素为人种差异，PCI可能对日本人和西方人影响不同。例如日本ES-SCLC接受伊立替康/顺铂化疗可显着提高OS，在西方研究OS差距很小或无差异，人种不同药代动力学不同，这个例子告诉我们相同研究设计在不同人种结果可能不同。12月时PCI可降低脑转移发生率数值在日本研究（33%对比59%，P＜0.01）和EORTC研究（12%对比40%，P＜0.01）类似，为日本研究具有普遍性提供了支持。
总之，EORTC和日本研究都纳入广泛期SCLC，但因CNS分期和随访的不同结果不一致。在EORTC研究中，对比出现神经症状再行影像检查，PCI可改善OS；在日本研究中，对比主动核磁随访，PCI不能改善OS甚至有害。
在局限期SCLC上PCI数据的优缺点
日本在广泛期SCLC研究设计和结果，有助于对PCI治疗局限期SCLC历史数据的理解。经典meta分析，纳入1977年至1995年7项临床研究987例患者，要求治疗后疗效评估为CR，总体3年脑转移发生率下降25.3%（58.6%对比33.3%），3年OS率提高5.4%（20.7%对比15.3%）。该meta分析局限期SCLC占86%，纳入所有研究均为MR出现前，超过一半患者要求出现症状后再行CT检测。2001年，纳入12项PCI对比非PCI随机研究，在MR时代前4项研究要求治疗后CR， OS类似HR 0.82； CI 0.71-0.96），分析全组或局限期患者时，未观察到PCI可带来OS的获益。
据了解，没有RCT研究证明PCI能延长局限期SCLC的OS。在一项PCI剂量研究中，高剂量（36Gy）较低剂量（25Gy）显着提高局限期SCLC的OS（2年OS率37%对比42%，P=0.05），但也有高剂量放疗导致OS缩短反而使PCI丧失价值报道。
总体上，MR前时代meta 分析数据支持局限期SCLC行PCI，因为缺乏PCI与主动监测的随机研究，在当今PCI对生存的影响还是未知。
生活质量、认知和评估风险-获益比
如果PCI可降低脑转移发生提高QOL，且能维持认知功能，即使OS不延长，在SCLC也是可接受的。在研究中PCI损害认知功能导致生活质量下降，毒性上与WBRT有相似之处，约40%局限期SCLC因毒性问题未行PCI。
RTOG0212和0214试验PCI损害认知功能，PCI后6个月和12个月认知功能损害增加3倍。RTOG0214研究中，3个月、6个月和12个月霍普金斯口头学习测试（(HVLT）PCI较安慰剂组明显下降。RTOG 0212研究中，认知功能损害随PCI剂量增加而增加。在老年患者中，QOL和认知损害更明显。考虑到PCI的后遗症，PCI联合或不联合海马区保护的随机Ⅱ/Ⅲ期NRG CC003正在进行，首要终点是海马区保护的PCI可降低6个月时认知损害的发生率。
EORTC研究中，PCI组3个月时所有预先设定QOL终点均下降，下降明显的包括乏力、脱发、总体健康状况、认知、情绪和角色功能。RTOG 0214研究中12个月时的QOL无差异，但认知相关的QOL有下降趋势。PCI和WBRT使用的设备相似，WBRT或PCI可导致脑白质改变、脱髓鞘、皮质萎缩、血管内皮损伤、毛细血管密度降低、血脑屏障损害、促炎性和氧化反应。这些临床和病理生理改变，在WBRT缺乏OS数据情况下，在安全进行放疗外科时避免再使用WBRT。
总之，在QOL、认知功能和生存上PCI获益-风险比低，广泛期MR随访即使给予姑息治疗可改善OS，局限期SCLC还缺乏答案。
CSCO意见为制定PCI的治疗决策时应与患者及家属充分沟通，根据患者的具体情况权衡利弊后确定。不推荐年龄>65岁、有严重的合并症、 PS>2、神经认知功能受损的患者行PCI治疗。NCCN意见为局限期SCLC初始治疗有效患者，PCI可降低脑转移发生率延长生存期（1类证据）。PCI可降低脑转移发生率，但是鉴于EORTC和日本结果不一致，未行PCI患者可选择监测脑转移。
结论和展望
鉴于对认知功能和QOL影响，PCI在SCLC使用在下降。在缺乏CNS分期和随访情况下，MR前时代PCI可延长OS。在MR时代，伴随随诊和姑息治疗，OS获益遭到质疑，PCI可降低脑转移发生率但没有转化为OS获益，甚至可能降低OS。
自1970s，30年来对PCI价值的争议不断，直至1999年Auperin教授发表meta分析，但日本在广泛期研究让主动MR随诊成为现实。临床医生面临历史数据支持PCI，而当下单个RCT结果反对PCI，更好理解研究设计和时代背景有利于临床选择。
如果PCI被忽略，规律的MR随诊必不了少。PCI后脑转移的发生率仍较高（2年发生率：广泛期SCLC为20%~50%，局限期为20%~35%），定期监测也是必要的。在局限期SCLC开展PCI对比主动MR随访的RCT研究，指南建议多基于10年前数据，在核磁时代要做出针对性改变。
原始出处：
Rusthoven CG, Kavanagh BD，et al.Prophylactic Cranial Irradiation (PCI) vs Active MRI Surveillance for Small-Cell Lung Cancer: The Case for Equipoise.J Thorac Oncol. 2017 Sep 4. pii: S1556-0864(17)30728-1. doi: 10.1016/j.jtho.2017.08.016. [Epub ahead of print]
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