霍奇金淋巴瘤治疗新进展

霍奇金淋巴瘤（HL）是起源于淋巴造血系统恶性肿瘤，依据临床及病理学差异分为经典霍奇金淋巴瘤（cHL）及结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL），其中前者占HL中95%。

长期以来认为对于早期局限性HL可通过单纯放疗达到临床治愈。近年来随着对放疗远期毒性认识的不断深入，以及化疗和靶向治疗的进步，HL的治疗逐渐转变为以化疗为主导、放化疗联合或化疗联合靶向治疗的新局面，现对第55届美国血液学会（ASH）年会关于HL的报道进行总结分析。

1 早期cHL治疗进展

1.1 早期HL治疗的放化疗选择

既往对于早期HL扩大野的放疗可使早期HL患者10年无进展生存（PFS）率高达80%。但随着随访时间延长，放疗所致远期毒性逐渐显现。如心血管事件发生率上升、出现第二肿瘤等问题。

严重影响了患者的生活质量及预后。对儿童期及青春期患者的放疗亦会导致其骨骼生长及成熟障碍3虽然近年来放疗技术不断改进，精确放疗较传统放疗能有效缩小照射野，但仍无法完全避免放疗所致远期毒副作用：除放疗野外，放疗剂量亦与放疗毒副作用密切相关。化疗的加人使得在确保疗效前提下能尽可能减低放疗剂量，以减少毒副作用发生率。

德国HL协作组（GHSG）针对不同分期及预后HL患者进行一系列临床研究。HD10针对早期预后良好HL患者进行2x2因素分析，分别以2个周期ABVD（多柔比星+博莱霉素+长春新碱+达卡巴嗪）及4个周期ABVD方案联合20Gy和30Gy受累野放疗（IFRT），结果显示4组患者总生存（OS）差异无统计学意义，提示2个周期ABVD方案联合20GyIFRT可成为早期预后良好HL治疗首选方案。

HD11与HD10设计思路相似，为针对早期预后不良患者进行2x2因素分析，分别以4个周期ABVD及4个周期BEAC0PP（博莱霉素+依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+甲基苄肼+泼尼松）方案联合20Gy和30GyIFRT，虽然各组OS率均达95%，但4个周期ABVD方案联合20GyIFRT这一最小强度组合治疗无失败生存（FFTF）率仅为81%，低于其余三组FFTF率87%。

由此可见，对于早期预后不良HL患者小剂量放疗需要辅以相对强度增加的化疗，反之亦然，放化疗同时减量会降低对疾病控制率。

放化疗联合治疗可有效减低放疗剂量并维持PFS及0S，进而开始探索能否不放疗单纯化疗的可行性。当前Dam-Farber、MSKCCXCG等多项研究中结论略有差异，且循证医学证据等级并不充分。

最大的直接比较化疗与放化疗优劣的临床研究来自于加拿大临床试验及东部肿瘤协作组的HD6。

该研究选取399例早期非大包块患者，以4-6个周期ABVD方案化疗为实验组，对照组中依据预后特点分为：预后较好组行单独35Gy次全淋巴结照射（STNI）、预后不佳组2周期ABVD方案联合STNI，4.2年随访结果提示单纯化疗组PFS较对照组不佳（87%比93%，P=0.006），OS差异无统计学意义（94%比96%）。

值得注意的是，11.3年随访结果发现接受放疗患者OS劣于单纯化疗组（87%比94%，F=0.04），其中放疗相关不良反应如第二肿瘤等是影响OS最重要因素。

该研究经长期随访证实，放疗虽然有利于改善短期疗效，但HL作为高治愈性疾病，采用无放疗性治疗有可能更有利于维持长期OS。

2012年ASH还报道了对于HD10、HD11及HD6有共同人组条件患者治疗Meta分析，该分析将HD10及HD11中用最优方案组合患者与HD6中仅用ABVD方案患者疗效对比，PFS及OS差异均无统计学意义。

提示在部分HL患者中选择单纯化疗为可行的治疗方案，但对于该部分患者选择标准尚待进一步研究。

1.2 正电子发射型计算机断层扫描显像-计算机体层摄影术（PET-CT）引导下早期HL治疗选择

PET-CT可通过对FDG的摄取率来判断肿瘤代谢活性，结合CT定位确定病灶部位。中期PET-CT评效能否预测HL预后并指导下一步治疗成为近年的研究热点。

针对早期HL，有GHSGHD16.E0RTCH10及UKNCRIRAPID等三项前瞻性随机对照临床研究，以评判中期PET-CT的指导意义，其中两项研究已得出初步结论。

在EORTCH10研究中2个周期ABVD方案后行中期PET-CT评效，对照组无论结果如何均常规行放化疗，实验组评效为阴性者继续完成单纯化疗并进入观察期。

结果显示，在预后良好及预后不良组中，PET-CT阴性比例分别为85%及74%，随访1年，单纯化疗组PFS劣于放化疗联合组（预后良好组94.9%比100.0%.HR=9.36，P=0.017；预后不良组94.7%比97.3%，P=0.026），0S尚在随访中。

在UKNVRIRAPID研究中，研究无大包块早期无B症状的HL患者，3个周期ABVD方案化疗后75%患者PET-CT为阴性，随机进人观察组或30GyIFRTo随访4年，放疗组3年PFS优于观察组（97.0%比90.7%，P=0.003），但两组间3年OS差异无统计学意义。

上述两组试验提示，ABVD方案化疗后PET-CT阴性患者未行放疗仍存在小概率复发可能，但90%PET-CT阴性患者可以避免放疗所致远期毒副作用。对该问题的进一步解答尚需长期完善随访结果。

1.3 cHL靶向治疗进展

cHL病理学表现以大量反应性背景细胞中散在数量不等的肿瘤细胞——典型RS细胞为主要特点。微环境中的反应性背景细胞为RS细胞的生长提供重要支持。

cHL治疗新靶点围绕肿瘤细胞及其微环境展开，即通过肿瘤细胞表面单克隆抗体、分子信号转导通路抑制剂、表遗传学治疗及微环境调控4个方面实现cHL靶向治疗。

Brentuximab vedotin作为一种单克隆抗体具有重要地位。Brentuximab vedotin（SGN-35）是CD30与抗微管蛋白，即单甲基auristainE的抗体-药物结合型药物，已经被美国食品与药品管理局（FDA）批准用于HL治疗。

在两项关键的针对复发难治HL临床试验中，自体造血干细胞移植（ASCT）后进展的患者应用单药SGN-35的客观缓解率（0RR）达75%，CR34%；未行ASCT患者用药后的0RR达71%，完全缓解（CR）率达34%，其中56%患者经治疗后又获得ASCT的机会。

SGN-35与ABVD方案联用有较好耐受性，但亦表现出明显的肺毒性。有研究表明SGN-35与AVD方案联用较ABVD方案联用能显著减低肺毒性，目前正在进行上述两联合用药方案的随机对照研究。SGN-35与ICE方案（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）联用正尝试用于具有移植潜质的复发难治性HL的二线治疗。

抗CD20单抗，即利妥昔单抗（Rituximab，R）具有清除表达CD20的RS细胞及微环境中CD20*反应性B细胞双重作用。

两项II期临床试验分别显示R-ABVD方案治疗初发cHL患者5年无事件生存（EFS）率83%、3年EFS率83%，但R在cHL—线治疗的地位仍需进一步随机对照研究证实。CD40单抗HCD122（Lucatumumab）及CD80单抗Galiximab已进人临床试验阶段，临床疗效待观察。

RS细胞异常高表达PD-L1，其与T细胞PD1受体结合可抑制正常免疫反应从而促进RS细胞生长，针对PD1受体的单克隆抗体NWolumab（BMS-936558）巳开始I期临床试验。

在分子信号转导通路领域，Idelalisib（GS-1101/CAL101）及IPI-145为PI3K-AKT-mT0R途径中选择性PI3K小分子抑制剂，已用于复发HL的治疗。

Everolimus为P13K-AKT-mT0R途径中mTOR抑制剂，II期临床研究证实治疗复发HL的0RR达47%。SB1518及AZD1480为JAK/STAT中JAK抑制剂，前者已进人I期临床研究，后者已被证实除具有直接抗肿瘤效应外还可通过调节细胞因子、化学因子等调节微环境及自主免疫实现抗肿瘤结果。

Bortezomib作为NF-kB通路抑制剂在复发HL中单药治疗效果不佳，但其与ICE方案联合用于具有移植潜质的复发难治性HL的治疗0RR70%、CR率33%。

表观遗传学是研究没有DNA序列变化的、可遗传的表达改变，如DNA甲基化和组蛋白乙酰化等。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）可通过抑制组蛋白乙酰化抑制肿瘤生长。

Vorinostat、Mocetinostat、Panobinostat、Entinostat等HDACI均已进人复发难治HL的n期临床研究，0RR为4%~27%不等，其疗效尚需进一步证实。

沙利度胺为抗血管生成的免疫调节剂，通过对微环境调控影响肿瘤细胞生长。Ⅱ期多中心临床试验表明口服沙利度胺25mg第1天至第21天，每28d对复发难治HL有温和控制作用，38例患者经过4个周期治疗0RR19%。

靶向治疗药物以优效低毒为主要特点，其与化疗或其他靶向药物联用可能起到逆转肿瘤原有耐药机制、增加药物敏感性作用。如何筛选适宜用药人群及寻找新的治疗靶点尚需探索。

2 NLPHL治疗进展

NLPHL较为少见，占HL不足5%，具有潜在家族遗传性。病理表现为变异型RS细胞。既往认为其临床及病理表现均与惰性B细胞淋巴瘤相近。

但近年来研究证实NLPHL病理表现与cHL及侵袭性B细胞淋巴瘤更为相似。由于NLPHL发病率低，多数临床证据来自于非对照Ⅱ期回顾性研究，或HL研究中NLPHL的亚组分析。

NLPHL预后与分期呈正相关，且较cHL患者预后好。I期、HA期无大包块患者推荐单纯IFRT。H?期或早期含大包块患者推荐R联合化疗和IFRT的治疗。

有循证医学证据支持的化疗方案为ABVD、CH0P（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）及CVP（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）。有报道认为儿童IA期NLPHL患者接受单纯手术治疗可取得满意疗效。

进展期NLPHL推荐R联合化疗。复发难治NLPHL可考虑R维持治疗，其中部分患者可能从大剂量化疗联合ASCT中获益。

对于向侵袭性B细胞淋巴瘤转化的患者推荐应用R-CH0P方案，如果既往已行R-CH0P或R-ABVD方案化疗，可考虑尝试R-ICE及ASCT。

当前仍需进一步寻找NLPHL的循证医学最佳证据。需要更多中心联合研究，以寻找更加明确的一线治疗策略和新的靶向治疗方案。

随着HL治疗有效率及长期生存率的不断提升，HL治疗的关注重点逐渐由0RR转移至OS及患者远期生存质量。虽然HL二线治疗的有效率提高，但面临PFS与OS不一致的难题。

是选择化疗联合放疗，尽量提高完全缓解率，并承担放化疗的毒副作用，还是选择温和化疗，避免放疗，却要承担一定程度的复发风险？

可见如何依据患者临床特点及中期PET-CT或其他评效结果来选择更优效的治疗方案巳成为现今HL治疗新课题。HL领域靶向治疗药物靶点多样，但目前尚不能替代放化疗作用，仅尝试应用于复发难治HL治疗中，其有效性尚待进一步临床试验数据支持。