李勇：降脂治疗新观念 聚焦总体风险评估与合理指标调控

复旦大学附属华山医院心脏科 李勇

动脉粥样硬化是多重危险因素共同作用的结果。因此，处理血脂异常预防动脉粥样硬化必须同时考虑不同危险因素合并存在的状态所导致心血管病危险的差异，即全身心血管风险评估。

流行病学研究表明，总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是最重要的心血管终点事件的血脂预测指标。一系列研究证实，他汀类药物不仅能显著降低TC和LDL-C，并能显著降低新发和再发心血管终点事件的相对风险约30%。临床上，对已经明确的冠心病患者或其他心血管高危患者，至少应将LDL-C降至< 2.6 mmol/L（100 mg/dl）。

2011年6月， “欧洲心脏学会（ESC）血脂异常管理指南” 公布，新指南针对血脂干预靶点更具体（表1），并采用SCORE系统进行心血管风险评估。与以往其他的评估系统相比，SCORE具有以下特点：（1）以10年内动脉粥样硬化（冠心病、脑卒中或其他动脉血管）致死性事件绝对风险作为评估指标，>10%为极高危，5%~10%为高危，1%~5%为中危，<1%为低危。（2）单纯以心血管致死性事件的绝对风险进行危险评估，而不是致死和非致死事件的总和风险，致死和非致死事件的风险通常是致死事件风险的3倍（男性）或4倍（女性）。（3）心血管风险随血压水平、血脂水平以及年龄呈连续正相关，并无某一界定值可截然区分正常与异常。因此，根据性别、吸烟、收缩压≥120 mmHg、TC≥4 mmol/L、年龄≥40岁，即可评估患者的心血管致死风险。（4）同时考虑高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）对心血管风险的影响，对高危患者，HDL-C≤1.0 mmol/L者心血管风险进一步增加50%以上。（5）年龄<40岁者的死亡率相对较低，因而使用同样年龄组不同血压、血脂水平的相对风险来评估。（6）SCORE系统只用于一级预防的心血管风险评估，已经明确的心血管病、糖尿病、慢性肾脏病（eGFR<60 ml/min/m2）均归类为需立即启动降脂治疗的极高危患者。
 

降低LDL-C：重中之重

最近发表的SATURN研究采用冠状动脉腔内超声（IVUS）检测动脉粥样硬化斑块体积的方法，再一次证实了他汀治疗可大幅度降低胆固醇水平，能够显著促进动脉粥样硬化斑块消退。该研究是一项为期2年的国际多中心、双盲、平行阳性药物治疗对照临床试验，在1385例有冠状动脉疾病的高胆固醇血症患者中，比较瑞舒伐他汀（40 mg/d）和阿托伐他汀（80 mg/d）对动脉粥样硬化斑块进展或消退的影响。

SATURN研究表明，阿托伐他汀治疗后LDL-C降至1.83 mmol/L，瑞舒伐他汀则能更显著地降至1.63 mmol/L（P<0.01），同时瑞舒伐他汀组HDL-C水平亦高于阿托伐他汀组（表2）。瑞舒伐他汀降低斑块总体积（TAV）的能力显著优于阿托伐他汀（-6.39 mm3 vs. -4.42 mm3，P=0.01）；在减小斑块体积百分比（PAV）方面，瑞舒伐他汀（40 mg/d）治疗亦趋向于更显著（-1.22% vs. -0.99%，P=0.17）。SATURN研究证实，他汀强化降脂治疗能显著干预动脉粥样硬化斑块进程，将LDL-C降至1.50 mmol/L还能提供更强的血管保护作用。

Cochrane协作组全面评估了他汀治疗在心血管事件一级预防的临床意义，对纳入了34 272例受试患者的14个随机对照研究进行分析表明，与对照组相比，他汀治疗后LDL-C平均降低 0.92 mmol/L，能显著降低总死亡率达17%。同时，分别显著降低致死性和非致死性冠心病事件达28%；致死性和非致死性脑卒中事件达22%；致死性和非致死性心血管事件达26%；显著降低血运重建手术的需要达34%；恶性肿瘤的发生并无明显变化。

胆固醇治疗研究组（CTT）对纳入21个随机对照临床试验的129 526例受试患者的进行的meta分析结果表明：与未用他汀对照组相比，他汀治疗后平均LDL-C降低 1.0 mmol/L，使心血管终点事件减少21%；LDL-C降低的幅度越大，他汀的心血管保护作用也更显著。为评估标准他汀（20~40 mg）治疗与强化他汀治疗（阿托伐他汀40~80 mg或瑞舒伐他汀10~20 mg）是否对心血管获益产生不同影响，CTT同时对纳入39 612例受试患者的5个随机对照研究进行了meta分析。结果表明，强化他汀治疗使LDL-C平均进一步降低0.51 mmol/L，使心血管终点事件相对风险降低15%；LDL-C降低幅度越大，心血管获益越显著。将此26个临床试验中近17万例患者的数据汇总后分析也显示，他汀治疗1年可使LDL-C降低1.0 mmol/L，可获得心血管终点事件减少22%。
 

AIM-HIGH研究：提前中止究原因

研究背景

AIM-HIGH研究旨在明确在他汀治疗严格控制LDL-C的基础上，烟酸缓释片升高HDL-C水平是否对冠心病合并低HDL-C和高TG的患者有益。该研究将3414例受试患者随机分入烟酸缓释片组（1500~2000 mg/d）与安慰剂组。所有患者均服用辛伐他汀，LDL-C的控制目标值为2.08 mmol/L，必要时可在他汀基础上加用依折麦布。

研究中止

2011年4月25日，该研究独立数据与安全监测委员会决定于平均随访3年后停止试验。美国国家心肺与血液研究所（NHLBI）发布公告：与安慰剂组相比，烟酸组无额外的益处，且同时烟酸组存在不明原因的缺血性脑卒中增加。

结果公布

2011年11月，AHA年会上公布了AIM-HIGH研究最终结果。研究随访观察2年时，烟酸缓释片治疗后LDL-C较基线时的1.92 mmol/L降低12%；与安慰剂相比，LDL-C水平较低（1.61 mmol/L vs. 1.74 mmol/L），使HDL中位浓度升高达26%（安慰剂组升高9.8%），从0.91 mmol/L增至1.09 mmol/L；TG降低达29%（安慰剂组降低5.5%），从1.86 mmol/L降至1.38 mmol/L。但是，平均随访3年后，烟酸组与对照组的主要心血管终点事件（包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性脑卒中，急性冠脉综合征住院率发生率的联合终点）分别为16.4% 和16.2%，差异无统计学意义（RR=1.02，95％CI：0.87~1.21，P=0.79图1），缺血性脑卒中略有增加，但差异未达到统计学意义（P=0.11）。

专家解析

该研究的负责人推测，烟酸治疗缺乏显著获益的原因可能是由于所有患者已经接受了相当长时间的强效降低LDL-C治疗，研究期间LDL-C水平控制非常严格。当LDL-C水平低于1.82 mmol/L时，采用烟酸治疗可能不会明显受益。
笔者认为，强化他汀治疗后冠心病患者仍存在显著的剩留风险，然而AIM-HIGH研究设计存在不足，如将150~200 mg烟酸掺入安慰剂片剂中，可能导致了对照组的HDL-C平均升高达9.8%，使得二组间的HDL-C的差异仅为0.1 mmol/L。此外，研究提前终止，随访观察时间和累计事件数均不足以检验HDL-C升高的作用，以及他汀类加用烟酸的潜在益处。

转化医学：未尽人意

大量研究已经证实，有冠心病或脑卒中病史的人群服用二级预防药物，如他汀类药物、抗血小板药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），可显著减少主要不良事件的发生。

PURE研究是一个由17个国家参与的国际性项目，旨在考察肥胖、糖尿病和心血管病的社会和环境决定因素。研究计划用至少10年的时间明确影响血脂水平升高的潜环境在因素，为制定以社区为基础的心血管病预防策略提供强有力的参考。

PURE研究于2003年1月至2009年12月从3个高收入国家、7个中等偏上收入国家、3个中等偏下收入国家和4个低收入国家的628个城市和农村社区，共入选153 996例35~70岁的受试者，其中5650例曾发生过冠心病事件，2292例曾发生过脑卒中。并使用标准化问卷评估心血管病（冠心病或脑卒中）的发病率、疗效确切的二级预防药物的使用情况。通过电话随访、家访或诊所就诊询问的方式完成评估。作为第二个加入PURE的成员，我国于2005年正式开始此项研究。目前，我国已有4.6万余例数据纳入PURE的全球队列，占全球17个国家总研究数据近1/3，中低收入国家约70%的数据来自中国。

研究结果显示，全球心血管病二级预防药物的应用严重不足，这一现象在经济落后国家及乡村尤为严重（图2）。高收入国家患者中未接受任何药物治疗者仅占11.2％，而中上等收入、中下等收入、低收入国家受试者中依次为45.1％、69.3％与80.2％。心血管病人群服用各类疗效确切的药物的比例很低，尤其是预防和治疗动脉粥样硬化性心血管病最重要的他汀类药物更是严重不足：仅有14.6%的患者服用他汀类药物，显著低于其他药物（抗血小板药物为25.3%；β受体阻滞剂为17.4%；ACEI/ARB为19.5%）。上述药物在高收入国家中的使用率最高，他汀类药物为66.5%，抗血小板药物为62.0%，β受体阻滞剂为40.0%，ACEI/ARB为49.8%；在低收入国家中的使用率最低，分别只有3.3%、8.8%、9.7%和5.2%。