胰岛素抵抗与帕金森病的研究进展

一、IR及其相关分子研究胰岛素是人体内唯一降血糖的激素，可以调节机体代谢和细胞生长增殖，并抑制细胞凋亡。胰岛素与胰岛素受体(IRs)的结合可以让胰岛素受体底物(IRS)磷酸化，继而激活下游的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)通路和丝裂原活化蛋白激酶通路，发挥其功能。当发生IR时，靶组织细胞对正常浓度的胰岛素反应不足，表现为葡萄糖摄取利用效率下降和代偿性的高胰岛素血症。绝大多数IR是胰岛素和IRs结合后信号传导过程发生障碍的结果。
自Margolis等1967年发现胰岛素可以通过血脑屏障，它在中枢神经系统中的功能就一直备受人们的关注。脑内胰岛素主要是由外周的胰岛β细胞分泌，经过血液循环透过血脑屏障进入脑内。此外，在哺乳动物的神经细胞中也发现了胰岛素基因的表达和胰岛素的合成，提示神经元也能够分泌极少量的胰岛素[3]。1979年，Havrankova等[4]运用配体放射自显影技术首次证明了IRs存在于中枢神经系统中，之后应用了多种研究方法证明在黑质、嗅球、下丘脑、小脑和海马等区域均存在着高密度的IRs。IRs下游的作用因子如IRS、PI3K也在中枢系统中被检测到，说明胰岛素在脑中有着完整的作用通路。当脑内发生IR时，即中枢神经系统组织对脑内胰岛素的敏感性降低，胰岛素在神经系统中的相关作用也会受到损害。而产生脑内IR的原因可能主要有以下2个方面：(1)中枢神经系统中存在着胰岛素及其受体，因此IR患者外周胰岛素水平的升高可增加脑内及脑脊液的胰岛素浓度，而长期的高胰岛素血症可使IRs表达下调及其下游的胰岛素信号通路受损[5]。(2)血脑屏障(blood brain barrier)长期暴露在高胰岛素的血液中，将会使其受到破坏，导致外周胰岛素转入神经系统减少，造成脑内的胰岛素缺乏[6]。脑内的胰岛素减少以及胰岛素信号通路受损，会使胰岛素与IRs结合减少，从而使IRs及其下游的第二信使如胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate 1，IRS1)酪氨酸磷酸化减少，使胰岛素在神经系统中的保护作用减少[7]。

然而目前脑内IR的具体分子机制仍不明确，而且脑内IR不是单一的分子机制，它可能是众多因素共同介导的。目前研究提出，脑内IR可能都与IRs的功能有关[1,2,8,9]，且脑内IRs介导的信号途径可能与外周信号途径相近[10]。

二、IR在帕金森病中的作用帕金森病患者黑质的IRs免疫组织化学染色减弱，胰岛素/IRs系统的功能障碍可能先于多巴胺能神经元死亡[2]。Chiu和Cline[11]采用RT-PCR方法发现，帕金森病患者黑质中IRs的mRNA水平与健康人相比明显降低。IRs被认为是导致脑内胰岛素转运降低的主要原因之一。IRs主要密集地表达于黑质上并且胰岛素能增加黑质上多巴胺转运体mRNA的表达并以此来调节脑内多巴胺浓度[12,13]。一项由高脂肪饮食诱导的IR大鼠模型的研究表明，IR会损伤黑质纹状体的系统功能，导致多巴胺的释放减少[2]，最终可能会引起大鼠表现出帕金森病样症状。流行病学研究结果表明，62%的帕金森病合并痴呆的患者会出现IR；30%会出现糖耐量下降[14]。表明IR与帕金森病有着极其密切的关系，而且IR极有可能参与了帕金森病的发生和发展。那么，IR参与帕金森病发生、发展的具体病理生理机制可能是什么？

当缺乏能量时，腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是线粒体生物合成的关键调节酶[15]。大量文献证据显示，AMPK是一种神经保护因子。在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP)诱导的小鼠的黑质部，增加AMPK的激活，可能增加帕金森病的多巴胺能神经元的存活。而长时间高脂饮食的小鼠，可以诱发脑的IR，阻碍黑质纹状体AMPK通路的激活，使多巴胺能神经元减少[16,17]。过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1(PGC-1α)对线粒体的功能和IR来说，都是重要的调节酶，并且可能是帕金森病发病机制的关键。PGC-1α的水平升高可以降低氧化应激状态的水平，从而保护神经元细胞。过表达的PGC-1α水平可以降低多巴胺能神经元对鱼藤酮的毒性，从而减少多巴胺能神经元的丢失。而IR患者的PGC-1α表达下降[18]。因此，AMPK和PGC-1α的表达降低，都会使线粒体功能受损，减少线粒体复合物Ⅰ相关蛋白的表达，并且抑制呼吸链复合体Ⅰ的活性，减少ATP的生成，细胞去极化，引起一系列钙离子依赖性酶体的释放，使细胞结构的完整性遭到破坏，导致多巴胺能神经元死亡。

Morris等[2]发现在给予小鼠12周的高脂饮食后，观察组相对于对照组出现IR的比例增高，并且通过体内电化学分析发现，在高脂饮食组中，多巴胺释放减少且多巴胺的清除率下降，同时MRI检查发现黑质致密部的铁沉积。铁离子稳态遭到破坏，铁和总铁含量增加，导致铁离子可以通过芬顿反应(Fenton reaction)，产生大量毒性自由基，引起多巴胺能神经元变性。该研究结果表明高脂饮食所导致的IR与黑质纹状体多巴胺能神经元的损害密切相关，并在黑质致密部铁的沉积过程中起到了一定的作用。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)属于核激素受体超家族，是配体激活的转录因子，此受体激活后可以调控多种基因的表达，调节细胞增殖分化和糖类、脂类代谢，并可以调控炎性反应。在外周系统中，PPARγ激活后对单核细胞系细胞介导的炎性反应有明显的抑制作用；在中枢神经系统中，神经元和小胶质细胞都可以表达PPARγ，提示PPARγ在这两种细胞中可能具有重要的生理功能。噻唑烷二酮类化合物(thiadiazolidinones，TZDs)是人工合成的PPARγ激动剂，包括罗格列酮、环格列酮等。由于TZDs药物对单核细胞系细胞介导的炎性反应有明显的抑制作用，从而改善IR，增强机体对胰岛素的敏感性。近年来的研究揭示TZDs可以抑制小胶质细胞的活化及其炎性因子NO、TNF-α、IL-1β的释放，保护多巴胺能神经元[19]。

目前认为IR的发展所引起的多巴胺能神经元变性均可能会通过氧化应激机制发挥作用，氧化应激可能是上述病理变化之间的联系。胰岛素传导通路中的蛋白如IRS2和葡萄糖转运体4(glucose transporter 4)均可表达于基底节中。在对2型糖尿病小鼠模型的观察中发现[20]，由胰岛素信号传导通路受损所致的IR不仅出现于外周组织中，也可存在于中脑内，也可发现内质网氧化应激以及炎性介质如核苷酸结合寡聚化结构域样受体(nucleotide binding oligomerization domain-like receptors)蛋白3的激活与IR相关的现象同样存在于中脑中。研究结果证实，相比于对照组，2型糖尿病小鼠的中脑更易出现α-突触核蛋白的聚集、更严重的内质网氧化应激反应以及小胶质细胞介导的神经炎性反应，而这种损伤将使多巴胺能神经元更易受到MPTP的神经毒性作用，这表明IR所致的代谢性炎症在帕金森病的进程中可加重多巴胺能神经元变性。在2型糖尿病患者中，可观察到血清胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)水平下降并与IR的严重程度密切相关[21]。蛋白酶体介导的蛋白清除在退行性疾病(如帕金森病)的发病机制中可起到一定作用，而IGF-1可通过PI3K/Akt途径提高细胞的生存率。在帕金森病患者的脑脊液中可检测到IGF-1以及胰岛素样生长因子受体结合蛋白含量的升高，提示IGF-1可能与神经变性有关，且IGF-1在帕金森病中可能起到保护作用。在糖尿病患者中，可因IR出现IGF-1的表达异常从而使其对多巴胺能神经元的保护作用减弱。

线粒体功能障碍、氧化应激、黑质致密部铁沉积、神经炎症等共同引起的氧化能量代谢紊乱和毒性作用参与了帕金森病的发生和发展[18]，然而IR参与帕金森病发生和发展的具体分子机制仍未明确。IR能引起和加重线粒体功能障碍、神经炎症等，同时线粒体功能障碍、氧化应激等也可引起和加重IR，形成恶性循环，共同参与帕金森病的发生和发展。

三、IR与帕金森病认知功能障碍的关系近年来的相关研究表明IR可能会损害大脑的认知功能，进而最终发展为痴呆[14,22]。在其中一项意大利的临床研究中，Bosco等[14]研究发现帕金森病痴呆患者的IR的发生率是普通帕金森病患者的2倍。我国的伍俊伊等[23]通过一项临床研究也证实IR在帕金森病痴呆中较为常见，并且提出IR是帕金森病患者发生痴呆的危险因素之一。上述临床研究揭示IR可能会加重帕金森病患者的认知功能障碍。除此之外，在动物实验中，也证实了由于海马区部位高表达IRs，所以发生脑内IR时，海马区域受损较重，进而造成动物的学习和记忆功能损害[24]。
在大脑中，获得和保存记忆的功能主要取决于突触的可塑性，而胰岛素参与突触的可塑性。因此发生IR时，机体可能通过损害谷氨酸能和胆碱能通路破坏神经突触的可塑性[5]，从而损害记忆功能，引起记忆力下降。海马锥体神经元在大脑神经组织中对能量的要求是最高的[18]，所以脑内发生IR时，线粒体功能受损，进而由于能量供应不足造成海马神经元受损死亡，从而导致记忆力下降等认知功能障碍。然而帕金森病患者的认知功能障碍发生的具体分子机制尚不明确[7]，可能与IR造成AD患者的认知功能障碍具有类似的通路，有待今后的进一步深入研究。

四、总结综上所述，IR通过引起线粒体功能障碍、氧化应激和神经炎症等参与帕金森病的发生和发展，并且与帕金森病的认知功能障碍密切相关。因此，改善靶组织的胰岛素敏感性，减轻代谢性应激所致的神经损伤，可以成为帕金森病治疗的新靶点。深入研究IR对帕金森病发挥作用的具体分子机制，可以为临床预防和治疗帕金森病提供有益的思路和策略。

参考文献略