新发难治性癫痫持续状态（NORSE）|疑难探究

导读：新发难治性癫痫持续状态(NORSE)是一种罕见的破坏性疾病，其特征是无可识别的急性或活动性结构、毒性或代谢原因的难治性癫痫持续状态(RSE)的重新发作。NORSE患者无活动性癫痫或其他先前存在的相关神经系统疾病，新发难治性癫痫持续状态(RSE)在2次或更多次抢救治疗后仍未缓解，且无明确的急性或活动性结构、毒性或代谢原因。它是一种临床表现，而不是最近共识定义文件所建议的特定诊断。目前对NORSE患者进行适当诊断评估、治疗和随访的证据来自病例报告、病例系列和有限的观察性研究。

癫痫持续状态(SE)是第二常见的神经系统急症。高达40%的SE病例是一线和二线治疗的难治性癫痫持续状态(RSE)。新发难治性癫痫持续状态 (New-onset refractory status epilepticus，NORSE)是一种罕见但具有挑战性的疾病，其特征是在其他健康个体中出现长期难治性癫痫发作，其原因不明。NORSE最近被定义为无活动性癫痫或其他先前存在的相关神经系统疾病的患者的临床表现，而非特异性诊断，伴有无明确急性或活动性结构、毒性或代谢原因的难治性癫痫持续状态的新发作。

NORSE和发热性感染相关癫痫综合征(febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES)是相对罕见的临床表现。其特征是无明显可识别的急性或主动病因(结构性、毒性或代谢性)的难治性癫痫持续状态(RSE)的重新发作。文献回顾发现局灶性运动性癫痫发作，往往演变为癫痫持续状态，是典型的表现。病程是双相的，急性期之后是慢性期，伴有难治性癫痫和神经损伤。病因不明，但怀疑是免疫炎症介导的癫痫性脑病。儿童死亡率约为12%，成人死亡率更高(16-27%)。脑电图显示各种放电(偶发性或周期性、局灶性、全身性或更常见的双侧)，有时呈多灶性。约70%的成年NORSE磁共振成像(MRI)异常；在儿科系列FIRES中，61.2%的患者在开始时有正常的脑部MRI，而在慢性期只有18.5%。

FIRES患者具有共同的临床特征：在癫痫发作和癫痫持续状态发生前1至14天出现前驱症状(通常是发热性疾病，如轻微上呼吸道感染或胃肠炎)的先前典型发育中的儿童或成人。在感染性疾病期间，发热可能是低热(平均持续时间为4d)或甚至不发热，大约一半的患者在首次发作时发热停止。在60%的患者中，前驱症状也先于NORSE发作，包括意识模糊、疲劳、头痛、近期轻度发热性疾病、行为改变和记忆症状。发病后，发作频率迅速增加，或发作往往恶化为RSE。患有火灾的儿童在急性期通常每天会有数百次癫痫发作。在成人中，癫痫发作是局灶性运动，具有保留的意识和面部抽搐，或具有受损的意识和头部的侧偏、咀嚼运动和自主特征，这表明内侧颞叶受累，以及双侧强直阵挛性癫痫发作的强烈倾向。面部和口腔颊部肌肉的肌阵挛性癫痫也可能出现。意识减退，包括在发作间期。急性期的持续时间是可变的，从几天到几个月不等。通常，癫痫发作是疾病急性期的主要表现。临床过程通常是双相的，在两个阶段之间没有静默期:最初的急性灾难期，随后是难治性癫痫和神经损伤的慢性期。

NORSE是一种罕见的破坏性疾病，其特征为无可识别的急性或活动性结构、毒性或代谢原因的RSE的重新发作。这是一个临床表现，而不是一个具体的诊断，正如最近的共识定义文件所建议的。根据相同的共识定义文件，FIRES被视为NORSE的一个子类，而不是之前建议的一个独立实体。这一点得到了NORSE和FIRES在所有年龄组都发生的证据的支持，也得到很难将它们明确划分为独立的临床实体的支持。FIRES诊断要求在RSE发作前2周至24小时内有发热性疾病。因此，这两个术语适用于所有年龄组。如果随后达到特定的诊断，包括自身免疫和感染原因，它仍然被认为是NORSE(有或没有资格作为FIRES)。如果找不到NORSE临床表现的解释，则认为是隐源性NORSE(或病因不明的NORSE)。

NORSE是多种病症和疾病的异质性表现。基于在儿童和成人年龄组中最大人群的队列研究，尽管进行了广泛但可变的诊断工作，但在大约一半代表所谓的“隐源性NORSE”(c-NORSE)的病例中，病因仍然无法解释。在有症状而非嗜铬细胞瘤的成年患者中，最常见的病因是非副肿瘤性或副肿瘤性自身免疫性脑炎。针对神经元表面或细胞内抗原的不同抗体与自身免疫性脑炎的亚型相关，并且其致病性各不相同。Gaspard等人报告了2008年至2013年间评估的130个NORSE病例的大型回顾性病例系列。在一些患者中，确定了自身免疫或副肿瘤的病因，但超过一半的病例仍然是隐源性的。在62%的患者中观察到不良结果，而22%的患者死亡。一项纳入130例NORSE回顾性研究发现52 %的病例是隐源性的，19 %和18 %分别被诊断为自身免疫性和副肿瘤性脑炎。FDG-PET低代谢和高代谢在新发难治性癫痫持续状态中均可见，并可能代表疾病活动的标志。

图源：AJNR Am J Neuroradiol. 2019 Feb;40(2):238-244. 

自身免疫性脑炎最常见的原因是抗NMDA受体脑炎，其中40%的病例是儿童。抗NMDA受体脑炎通常始于发热性疾病，随后出现行为、运动和言语障碍、癫痫发作、意识和警觉障碍、睡眠-觉醒周期中断和自主神经障碍。急性期的严重程度通常需要进入重症监护室，长期住院，并使用多种对症药物。比较c-NORSE和抗NMDA受体脑炎的临床特征表明，NORSE更常与前驱发热、癫痫持续状态、要求通气支持、对称性脑MRI异常和更差的预后相关。c-NORSE患者较少出现不自主运动、无行为症状、脑脊液寡克隆带或肿瘤。抗LGI1引起的自身免疫性脑炎和一种罕见的抗Caspr2脑炎均与边缘性脑炎和抗利尿激素分泌不当综合征有关。据报道，一种未明的抗电压门控钾通道(VGKC)复合抗体偶尔与癫痫持续状态的儿科病例有关；然而，在LGI1和Caspr2抗体检测阴性的患者中，已经报道了针对VGKC复合物细胞内成分的非致病性抗体。因此，与抗LGI1和Caspr2抗体的特异性检测相比，抗VGKC复合物抗体检测在疑似神经性自身免疫中的价值似乎有限。文献还报告了与其他自身免疫性疾病相关的NORSE病例，包括抗甲状腺抗体升高的自身免疫性脑病，例如抗甲状腺过氧化物酶、髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体相关疾病、急性播散性脑脊髓炎和与系统性红斑狼疮相关的脑炎。

图源：AJNR Am J Neuroradiol. 2019 Feb;40(2):238-244. 

目前对NORSE患者进行适当诊断评估、治疗和随访的证据来自病例报告、病例系列和有限的观察性研究。区分继发于自身免疫性脑炎的NORSE和c‐NORSE非常重要，因为治疗和预后可能不同。然而，在临床实践中，排除c‐NORSE可能具有挑战性，主要是在SE的早期阶段，在抗体检测结果可用之前。因此，提高对NORSE临床特征的认识，以及识别潜在病因和最佳治疗方案是必须的。

目前没有针对NORSE和FIRES的特定疗法；高剂量的巴比妥酸盐和生酮饮食也有一定疗效。由于免疫激活是可能的，在隐源性癫痫发作的72小时内应考虑一线免疫治疗。在仍为隐源性的病例中，应在癫痫发作7天内考虑二线免疫疗法和生酮饮食。最近证据表明，免疫调节疗法可能对SE和NORSE有效，针对白细胞介素途径的anakinra和tocilizumab已成为潜在的特异性疗法。

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