治疗脂肪肝，有潜在药物靶点！阜外医院柳叶刀子刊研究

有观察性研究发现，血脂异常或是非酒精性脂肪性肝病（简称脂肪肝）的危险因素，而他汀可能会降低脂肪肝风险。

3月29日，阜外医院吴永健、许海燕等发表在柳叶刀子刊eBioMedicine上的一项孟德尔随机化研究表明，血脂异常并非脂肪肝的致病因素。

在9个降脂药物靶点（HMGCR、NPC1L1、PCSK9、ABCG5/ABCG8、APOB、LDLR、ANGPTL3、APOC3、LPL）中，脂蛋白脂肪酶（LPL）是唯一可显著降低脂肪肝风险的药物靶点。

他汀、贝特类药物、依折麦布、PCSK9抑制剂、胆汁酸螯合剂、血管生成素样3（ANGPTL3）抑制剂、靶向载脂蛋白C-III（APOC3）mRNA的反义寡核苷酸等降脂药物均无助于降低脂肪肝风险。

研究显示，LPL在脂肪肝中的作用机制可能与其降脂作用无关，在一定程度上可能是通过调节胰岛素水平发挥作用。

作者指出，在多种药物中可观察到调节LPL的药理学特性，例如贝特类药物、噻唑烷二酮类、二甲双胍和ω-3脂肪酸，但这并不是这些药物的主要作用机制。

鉴于目前缺乏针对脂肪肝的药物治疗，有必要研发以靶向激活LPL作为其中枢作用机制的新药。目前有几种方法正在研究中，例如通过直接激活LPL的C10d和50F10。

美国肝病研究协会建议，从心血管风险的角度来看，任何用于脂肪肝的候选药物理想状态下应可降低心血管风险。

该研究发现，LPL激活除了可降低脂肪肝风险，还可降低2型糖尿病、冠心病、血脂异常等脂肪肝的共病风险，说明激活LPL有显著多重益处。

另外，作者还指出，需要进一步开展研究来了解LPL激活剂是否会在基础甚至临床试验中显示类似的效果，同时阐明其潜在的生物学机制。

除了LPL，该研究并未发现其他降脂药物靶点可降低脂肪肝风险的证据。相反，该研究发现，抑制载脂蛋白B（APOB）的遗传模拟增加了肝脏脂肪蓄积和肝酶升高的风险。

包含13项随机对照研究的一项Meta分析也显示，通过抑制APOB的合成来治疗纯合子家族性高胆固醇血症的反义寡核苷酸药物mipomersen与肝脂肪变性风险增加和肝酶升高有关。因此，对于使用mipomersen的患者，需要警惕肝功能不良反应。

该研究从全球脂质遗传学联盟全基因组关联研究（GWAS）中提取与各血脂指标（LDL-C、甘油三酯、总胆固醇）相关的遗传变异和编码降脂药物靶点的基因变异。脂肪肝的汇总统计数据来自于两个独立的GWAS数据集。

结果显示，各血脂指标与8个降脂药物靶点对脂肪肝风险均无明显影响。

在两个独立的数据集中，遗传模拟增强LPL与脂肪肝风险降低有关，降幅为40%~43%。

另外，在皮下脂肪组织中观察到的LPL表达，与脂肪肝有显著关联。

进一步分析显示，在LPL对脂肪肝风险的降低作用中，分别有7.4%和9.15%源于其对空腹胰岛素水平和2型糖尿病风险的降低。这说明，改善胰岛素抵抗和降低胰岛素水平可能在脂肪肝预防中发挥介导作用。

原始出处：

Genetic association of lipids and lipid-lowering drug target genes with non-alcoholic fatty liver disease. eBioMedicine, March 29, 2023