盘点：近期癌症免疫疗法的突破性进展

前段时间的魏则西事件相信大家都很清楚也非常关注，患者魏则西接受的DC-CIK细胞免疫治疗就是一种在国外淘汰、但在中国非常火的肿瘤免疫治疗，说道这里，很多人可能对肿瘤的免疫疗法持怀疑态度了，但首先我们要看到细胞免疫疗法发展的必然性。目前医学上普遍采用的传统的治疗癌症的方法虽然也在不断取得进步，但其强烈的副作用仍然是人们不得不面对的问题。免疫疗法的出现，或许是人类抗癌之战的转折点。我们不能因为魏则西事件就全盘否定肿瘤的细胞免疫治疗。免疫治疗因其本身针对个体化的特点，使之很难标准化和规模化进行，因此目前还在临床研究阶段，而国内混乱的市场和不规范监管才是这次事件真正的痛点。

那么免疫疗法是什么？免疫治疗是指用自身的免疫系统去治疗疾病的一类方法。通过调动患者自身抵抗力（免疫细胞）来抵御、杀死肿瘤细胞，是近年来肿瘤治疗的一个发展方向，也是当前癌症研究领域中的热点之一。

目前免疫治疗大致有两种：第一种是免疫细胞疗法。简单说就是抽取患者体内的免疫细胞，把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，在体外诱导出可能具有杀伤肿瘤能力的细胞，再输回患者体内进行“战斗”。此类疗法包括LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）等等。但是经过十数年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有出色作用的是CAR-T，TCR-T这两种细胞治疗方法。

另一种是免疫检测点阻断剂药物。这些药物能使癌细胞周围削弱免疫系统的信号失效，使免疫细胞不被蒙蔽，继续攻击肿瘤细胞。如抗体阻断CTLA-4以及PD-1通路，能阻断肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”，让T细胞恢复对肿瘤细胞识别和杀伤的能力。魏则西托香港朋友带回来的产生疗效的“靶向药”Keytruda正属于PD-1抗体药物，是被美国FDA批准的首个PD-1抗体药物。

本文中，小编盘点了近期癌症免疫疗法的研究进展。

【1】Science：癌症免疫疗法重大突破，利用他人的T细胞抵抗癌症

doi：10.1126/science.aaf2288

-在一项新的研究中，来自荷兰癌症研究所、挪威奥斯陆大学和丹麦哥本哈根大学的研究人员在癌症免疫疗法上取得新的突破，他们证实即便一个人自己的T细胞（一类免疫细胞）不能够识别和抵抗他们自身的肿瘤，但是其他人的T细胞可能会做到这点。相关研究结果于2016年5月19日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires”。

这项研究证实将来自癌细胞的发生突变的DNA加入到来自健康供者的T细胞中能够让健康供者的T细胞产生免疫反应。在将来自这些供者T细胞的特定组分导入回到癌症病人的T细胞中后，研究人员能够让癌症病人自己的T细胞识别癌细胞。

作为一个快速发展的领域，癌症免疫疗法旨在开发让人体自己的免疫系统抵抗癌症的技术。有多种可能的原因能够阻止T细胞识别癌细胞。首先，T细胞的活性受到很多能够干扰它们功能的抑制因素的控制，而且让这些抑制因素失效的疗法如今正在很多人类癌症中开展测试。其次，在一些病人体内，免疫系统可能并不会在第一时间将癌细胞作为异常细胞加以识别。也因此，帮助免疫系统更好地识别癌细胞是癌症免疫疗法的主要目标之一。

【2】PNAS：癌症免疫治疗新阶段 疗效更强副作用更小

doi：10.1073/pnas.1604765113

最近，来自美国Dana-Farber癌症研究所的研究人员在国际学术期刊PNAS上报道了他们的一项最新研究进展，他们通过对一种免疫细胞的天然特性进行研究，找到了用于癌症免疫治疗的新方法，能够避免其他方法的一些缺陷。

这项新方法通过触发肿瘤内部关键免疫细胞发生细胞类型的转变，引起免疫系统对肿瘤进行免疫攻击。这种关键免疫细胞就是Treg细胞，通常情况下这类细胞能够阻碍效应T细胞对肿瘤进行攻击。研究人员发现消除Treg细胞内的一种关键蛋白就能使Treg细胞变得不稳定，随后变成效应T细胞，参与对肿瘤的免疫攻击。

文章作者表示，最关键的发现在于Treg细胞向效应T细胞的转化只在肿瘤内部的炎症环境下发生，正常组织内的Treg细胞仍然对局部效应T细胞具有限制作用，可以避免健康器官和组织受到攻击而发生损伤。

【3】Cell：癌症免疫疗法和靶向疗法联合的前世今生

doi：10.1016/j.cell.2015.03.030

近日，刊登在国际杂志Cell上的一篇研究论文中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员通过研究表示，利用免于免疫系统攻击癌症的药物同基因组靶向疗法相结合或许可以更好地帮助治疗癌症患者。

靶向疗法：频繁但却反应短暂

在过去30年里研究者已经阐明了许多参与癌症发生的分子机制，而同时研究者也鉴别出了许多可以诱发癌症的遗传突变，而针对这些致癌的遗传缺陷的靶向药物被证明在很多患者的初期治疗中是有作用的，比如靶向作用BRAF基因突变的药物在几乎一半的黑色素瘤患者中都可以抑制肿瘤的发生；然而耐药性随之而来，因为肿瘤拥有多种基因组缺失，其就可以帮助肿瘤细胞在药物疗法后产生一种耐药性，BRAF抑制剂在临床试验中可以将患者的生存中值延长至7个月。

【4】Nat Med：CD47是癌症免疫检查点疗法的新型靶点

doi：10.1038/nm.3931

CD47主要表达于癌细胞表面，通常被认为是癌细胞免于宿主免疫系统攻击的保护性受体。最近一项研究表明T细胞与树突状细胞（DC）可以通过CD47阻断效应发挥抗肿瘤的效应。

巨噬细胞发挥吞噬效应需要两个信号同时起作用：一个是靶向细胞表面的"eat me"信号的激活，另一个是同意目标表面"don't eat me"信号的失活。任何一个信号的缺少都不足以引发吞噬效应的发生。越来越多的证据表明，CD47是一类"don't eat me"信号，它通过与巨噬细胞表面的SIRP-α相互结合抑制巨噬细胞的同能。CD47作为癌症治疗的靶点具有不可比拟的优势：1.它广泛地表达于各类癌细胞表面，因此可以用于治疗各种类型的癌症；2. 正常细胞由于缺乏"eat me"signal，因此单单阻断CD47并不能引发巨噬细胞对正常细胞的吞噬效应，因此CD47阻断剂的副作用也十分小。

【5】Nature新研究找到增强癌症免疫治疗的新策略

doi：10.1038/nature15520

许多研究已经证明免疫疗法在对一些癌症病人的治疗过程中非常成功，但尽管有这些成功案例的存在，我们仍然注意到大部分病人并不会对这种治疗方法产生应答。

最近，由美国密歇根大学的科学家们领导的一项研究揭示了对免疫治疗药物产生抵抗的肿瘤其内部所发生的分子变化。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature上。

一些研究已经表明含有大量促炎症T细胞的肿瘤对基于PD-L1和PD-1抑制剂的免疫疗法应答情况更好。而炎症水平较低或T细胞数目较少的肿瘤对上述免疫疗法的应答情况相对较差。但在肿瘤内部的微环境中T细胞究竟如何得到调控一直不被人所知。

在这项研究中研究人员对人类和小鼠卵巢癌模型进行了研究，他们用表观遗传药物对癌症模型进行处理，结果发现肿瘤内部的T细胞数目出现增加。他们还在他们的模型中观察到表观遗传药物能够增强PD-L1阻断药物的抗肿瘤效应。

【6】Science：新研究为癌症免疫治疗开辟新道路

DOI：10.1126/science.aad0616

近日，来自美国丹娜法伯癌症研究所的科学家们在著名国际学术期刊science上发表了一项最新研究进展，他们将肿瘤在免疫系统中最好的"朋友"变成了它们最大的"敌人"。这一发现将对癌症免疫治疗方法提供重要启示。

文章作者Harvey Cantor说道："我们的研究结果为基于免疫系统的癌症治疗方法提供了新的策略，通过靶向细胞内限制免疫细胞对癌细胞产生应答的信号途径，我们就可以将其变为癌细胞杀手。而如何开发触发这一变化的抗体和小分子药物是我们仍然面临的挑战。"

当机体处于感染或炎症状态时，效应T细胞会发生快速改变，它们会将自己武装起来并且分成不同群组靶向特定的疾病细胞。调节性T细胞是机体内另外一种免疫细胞，它们能够对效应T细胞进行调节，防止效应T细胞损伤正常组织。

【7】Science：肠道微生物竟然影响癌症免疫治疗效果？！

DOI：10.1126/science.aac4255

检查点抑制剂是能够唤醒免疫系统抵抗肿瘤的新型药物，对癌症的治疗具有显著的疗效。然而一些临床结果表明该类药物对一部分病人并没有效果。最近两篇研究文章对此内在的机理进行了阐释。作者们认为这部分病人体内的微生物种群存在异常，因而不能正常地产生免疫反应。

这两项研究第一次将免疫检查点抑制剂与肠道的菌群联系起来。正常情况下，免疫细胞表面的一些受体能够限制其对自体组织进行杀伤。然而肿瘤组织同样能够激活这些受体，导致特异性的免疫细胞无法对其进行识别与杀伤。像ipilimumab等免疫检查点抑制剂则能够通过阻止肿瘤细胞对这些受体的激活而维持免疫细胞的活性。

【8】Nature：我国癌症免疫疗法重大发现！调节胆固醇代谢增加T细胞抗肿瘤效应

doi：10.1038/nature17412

作为免疫系统的得力干将，T细胞监测肿瘤，并且直接发挥抗肿瘤效应。然而，肿瘤通过肿瘤微环境中的多种机制逃避T细胞攻击。重新激活T细胞的抗肿瘤作用已被证实在治疗多种癌症中具有巨大的临床益处。然而，当前基于T细胞的癌症免疫疗法只在部分病人群体中有疗效。因此，科学家还需要开发出让更多病人受益的癌症免疫疗法。

在一项新的研究中，来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的许琛琦团队和李伯良团队发现抑制胆固醇酯化能够增强CD8+ T细胞（也被称作杀伤性T细胞）的抗肿瘤活性。相关研究结果于2016年3月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism”。

【9】Cell：科学家阐明癌症免疫监视新机制

doi：10.1016/j.cell.2016.01.002

近期，研究人员在国际杂志Cell上刊登了一篇题为“Cancer Immunosurveillance by Tissue-Resident Innate Lymphoid Cells and Innate-like T Cells”的研究论文，文章中，研究者揭示了肿瘤免疫监视的新机制。

理解机体免疫系统影响肿瘤形成过程的机制或可帮助我们深入理解免疫学研究中的新思想，早在19世纪60年代，研究者就发现癌症会慢性炎症位点发生，此后研究者Rudolf Virchow就提出了一种白细胞的促肿瘤发生的功能，然而在上世纪初期，科学家们就推断，在长寿的动物机体中，保护性的免疫反应似乎可以抑制癌症的发生；截止到20世纪50年代，关于癌症免疫监视的假设才被正式提出，而这归因于适应性细胞免疫在消除变异细胞中的合理性功能。

【10】Cell Reports：用肿瘤细胞抗击肿瘤 癌症免疫疗法的新天地

VIB/UGent的研究人员最近为癌症免疫疗法打开了一扇新的大门。他们发现，坏死性凋亡可以成为癌症免疫疗法的一部分。将坏死性凋亡的肿瘤细胞当作疫苗，能在小鼠体内激活有效的抗肿瘤免疫。这项研究发表在三月三十一日的Cell Reports杂志上。

健康人体内每秒钟约有一百万细胞发生程序性死亡。这些垂死细胞会被免疫细胞有效清除，不引起炎症反应。通过诱导细胞死亡来消灭癌细胞是癌症治疗的一个主要目标。近十年的研究显示，一些抗癌药物不仅杀死癌细胞，还会引起患者机体的免疫应答。这一现象被称为免疫原性细胞死亡。

研究人员指出，免疫原性细胞死亡可以激活免疫系统，使其特异性清除癌细胞。抗原呈递细胞吞噬死亡癌细胞之后，能引导免疫系统跟踪、识别和杀死其他癌细胞。

更多阅读：

【1】魏则西事件的锅为什么让免疫疗法背？

魏则西事件的发酵还在继续，据相关人士透露，昨天上午国家卫计委医政医管局特地召开规范医疗机构科室管理及医疗技术临床应用管理相关视频会议。全国31个省市(自治区、直辖市)等卫生厅局处，省市县级医院负责人参加了会议。

据网络中传出的会议内容来看，本次会议聚焦在“规范细胞免疫治疗，严格按照相关程序操作”、“禁止医院变相承包科室”、“严格医疗广告审查”三个方面。据悉，此次会议还强调，基层医疗机构不得未经授权开展第三类医疗技术开展临床，未经审批开展的三类医疗技术，严令禁止。各医疗机构开展的所谓合作开发，未准入审批的医疗技术，不得进入临床应用（可以进行临床研究）。此消息一出，业内人士们纷纷叫苦喊冤，魏则西的锅为什么要免疫疗法来背？

【2】从专业医疗技术角度解读百度与年轻人魏则西之死

一名罹患滑膜肉瘤这种罕见的癌症的患者魏则西，因为轻信百度搜索的结果，选择了北京一家部队医院的“号称与美国斯坦福大学合作的肿瘤生物免疫疗法”，最终去世。他在知乎上一段留言引发深思与公众讨论。他回答的这个问题是“你认为人性最大的‘恶’是什么？详细也可以看这里：魏则西事件始末！百度 莆田系被严重质疑！

肿瘤是十分难以治疗的疾病，尤其是罕见的恶性肿瘤，更是缺乏有效治疗方案。实际上，肿瘤免疫治疗，经历了近一个世纪的波折。从最早上世纪50年代以前，大家寄予厚望，希望通过激发自身免疫细胞的能力，达到消灭肿瘤的目的（包括通过细菌感染，或注射某些药物激发机体免疫功能等）。最终各方面努力，都是无疾而终（仅在极少数肿瘤中获得小的进展）(250年来人类抗击癌症的里程碑式进展（1775-2015）)。

在上世纪80-90年代，基于免疫细胞的过继免疫策略成为新的思路，通过体外将免疫细胞进行处理，以诱导出可能具有杀伤肿瘤能力的细胞，进而进行治疗。欧美率先进行了相关探索，最终依然令人失望。