Science Translational Medicine：AAV-2免疫特征在病因不明的儿童严重急性肝炎中显著

最近关于儿童不明原因急性肝炎（AHUE）的报道引起了全球的关注，自2021年10月以来，已经发现了1000多例可能病例。在美国，截至2022年10月，疾病控制和预防中心对372名儿童进行了不明原因急性肝炎的调查。报道了22例相关肝移植和14例死亡。

尽管美国儿童肝炎病例的总体发病率可能没有比大流行前增加，但阿拉巴马州、苏格兰和荷兰病例的时空聚集性促使人们寻找共同的病因。正在调查的假设包括环境或毒素暴露、病原体暴露、对持续或既往严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)感染的超抗原或自身免疫反应，以及由于2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行导致的感染控制行为和隔离导致首次暴露延迟而导致首次暴露腺病毒的反应改变。

人类腺病毒（HAdVs）,特别是F腺病毒亚型40和41岁,是一个领先的暴露在调查中作为一个潜在的触发AHUE。相比HAdVs B E, F是腺病毒适应胃肠道取向的衣壳纤维的结构差异，使稳定在低pH值，是一个儿童胃肠炎的主要原因。虽然HAdV感染,一般来说,已经涉及肝炎在某些情况下,免疫功能正常的患者中腺病毒相关肝炎的报道很少。

在美国阿拉巴马州最初聚集性发现的9例AHUE病例中，8例(89%)通过全血定量聚合酶链反应(qPCR)检测出hav感染阳性，所有可能分型的5例都被发现是腺病毒41。在其他病例系列中，腺病毒感染的检测频率较低。在苏格兰的一个聚集性病例中，13名儿童中有5名(38%)通过喉拭子、血液或粪便的PCR检测检测出hav阳性。在接受AHUE调查的所有美国儿童中，只有45%和52%的欧洲儿童在进行任何hav检测时被发现呈阳性。

2023年7月26日发表在Science Translational Medicine的文章，研究人员使用了VirScan技术（一种噬菌体展示免疫沉淀测序(PhIP-seq)技术，可以检测抗体与选定病原体蛋白质组衍生的肽的结合）。研究人员研究了9例AHUE患者的抗病毒抗体谱，并与儿童和成人对照进行了比较。研究表明，在儿童或成人对照中未观察到的AHUE病例中，腺相关依赖细小病毒a (AAV-A)免疫的保守特征，这些发现表明AAV-2是AHUE发展的潜在病因。

腺相关病毒特异性抗体反应的广度在病例和对照组之间存在差异

研究结果显示，与对照组相比，病例中腺相关依赖副病毒A (AAV-A）的广度增加，而腺相关病毒2 (AAV-2）肽反应在9例病例中有7例是保守的，但在儿童和成人对照组中很少观察到。虽然已经报道了腺病毒F病毒检测与AHUE之间的关联，但本研究结果并没有发现病例与对照组在腺病毒抗体反应的广度或对特定腺病毒肽的反应方面有任何差异。由于AAV-2需要辅助病毒进行复制，而HAdV可以完成这一角色，因此HAdV暴露实际上是一个潜伏变量，HAdV与AHUE之间的关联可能是虚假的。

有证据表明，在普通AHUE人群中，HAdV的检测频率仅为45%-52%，许多HAdV阴性的病例检测出HHV阳性，HHV也可以作为AAV-2的辅助病毒。此外，在研究过程中，在英国的AHUE患者队列中独立记录了AHUE病例中AAV-2暴露的其他证据。

本研究存在一定的局限性。由于样本的可得性，儿童对照与病例并非来自同一地区，人口学因素也不匹配。将病例与来自同一地区的匹配良好的健康对照进行比较是可取的，并可能影响结果。本研究的另一个局限性是样本量。确定在独立的AHUE队列中是否观察到相同的AAV-2抗体反应模式也将是有用的。

在该队列和苏格兰病例中检测到的AAV-2免疫的明显特征均高于对照组的感染频率。因此，AAV-2可能在某种程度上对AHUE负责。这种感染如何在机制上促进AHUE的发展仍有待阐明。需要进一步的研究来确定AAV-2抗体在AHUE患者中的血清患病率，并确定AAV-2可能驱动儿童肝炎发病的机制。

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