危重症肌病的研究进展
2016-10-17 戴廷军 焉传祝 神经科空间
本文原载于《中华医学杂志》2016年第33期近年来，随着重症监护病房(ICU)医疗技术的提升，越来越多的危重症患者得以幸存，但许多患者出院后常伴有长达数月至数年的肌无力。这种危重症患者在ICU住院期间获得的肌无力被称之为ICU获得性肌无力(ICU-acquired weakness, ICUAW)，其中最常见的病因为危重症肌病(critical illness myopathy, CIM)和危
本文原载于《中华医学杂志》2016年第33期
近年来，随着重症监护病房(ICU)医疗技术的提升，越来越多的危重症患者得以幸存，但许多患者出院后常伴有长达数月至数年的肌无力。这种危重症患者在ICU住院期间获得的肌无力被称之为ICU获得性肌无力(ICU-acquired weakness, ICUAW)，其中最常见的病因为危重症肌病(critical illness myopathy, CIM)和危重症多发性周围神经病(critical illness polyneuropathy，CIP)，但两者亦可同时存在，称之为危重症多发性神经肌肉病(critical illness polyneuromyopathy, CIPNM)[1,2]。目前认为CIM发病率较CIP至少高3倍以上，约占ICUAW的50%以上[1]。
CIM最早被人们认识是在1977年，MacFarlane和Rosenthal[3]报道了一例24岁女性哮喘持续状态患者，在应用机械通气、神经肌肉阻滞剂、大剂量激素冲击治疗后出现急性四肢瘫痪，而其感觉、意识及头面部肌肉未受累。后来随着对该病的逐步认识，CIM也曾称之为急性四肢瘫性肌病(acute quadriplegic myopathy)、急性坏死性肌病、粗肌丝肌病以及急性类固醇肌病等[2,3,4]，目前CIM这一术语被普遍所接受。
然而，目前临床医师对CIM的认识程度尚不够，以致其诊断常常被忽视或低估，这其中固然有其原发病以及并发症的影响，另外尚包括危重症患者的病情常常不允许做仔细的检查，因此经常导致CIM诊断的遗漏或延误。
故此，本文综述了近年来CIM临床研究方面的进展，包括发病率及危险因素、病理生理机制、临床、电生理及病理学特征等，以期提高临床医师对CIM患者的诊治水平。
一、发病率及危险因素由于目标人群、诊断标准以及评价时机等因素的不同，目前CIM的发病率尚不明确，各文献报道不一，从33%～100%不等[2,5]。如仅纳入ICU危重症人群，CIM单独或伴发CIP的发病率在33%～50%之间[2]，而在脓毒症伴休克、脓毒症伴多器官功能障碍(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)的患者中，CIM的发生率可高达100%[5]。
CIM的危险因素可粗分为以下两大类：
1．基础疾病相关危险因素：
主要包括脓毒症、全身炎症反应综合征、MODS等严重基础疾病[6]。以脓毒症为例，体内炎性因子被激活后，脑、心、肾、肝、肺等多个器官，包括周围神经及肌肉组织，均有不同程度的受累，如累及中枢神经系统，则称为脓毒症脑病(septic enchephalopathy)，如累及肌肉和周围神经，则为CIM和CIP。另外，前瞻性研究尚发现高血糖与CIM的发生亦明显相关，而且强化胰岛素治疗可降低CIM/CIP发生率，减少呼吸机应用及ICU的住院天数[6]。
2．临床诊疗相关危险因素：
主要包括激素、神经肌肉阻滞剂(neuromuscular blocking agents, NMBAs)、机械通气、制动等治疗措施，又可细分为两大类：即药物相关危险因素及非药物相关危险因素。(1)药物相关危险因素：长期大剂量应用皮质类固醇激素能够诱导肌肉的分解代谢并抑制其合成代谢，从而导致粗肌丝的缺失以及类固醇相关肌病的发生[7]。竞争性非去极化型NMBAs能够阻断神经肌肉接头处的突触传递，致使肌肉与其支配神经的联系中断，进而阻断神经调节蛋白对于肌细胞的营养作用，而且NMBAs也会降低运动终板钠离子通道的活性从而降低肌细胞膜兴奋性，从而产生肌松作用[8]。通常NMBAs所致肌无力的时效维持在数小时内，如果出现持续数天的肌无力则应该考虑是否合并有CIM和(或)CIP的可能[8]。(2)非药物相关危险因素：制动或活动受限所致废用性肌萎缩和肌力的下降在危重症患者中最为常见，严重时患者可丧失一半以上的肌容积，从而导致严重的肢体功能残障[9]。在机械通气的过程中，由于膈肌主动做功减少，类似膈肌的制动或活动受限，亦可造成膈肌的废用性萎缩和无力[10,11]。另外，过度镇静也是造成ICU患者活动受限的主要因素，并降低肌肉的兴奋性[12]。
在上述两大类危险因素中，其中脓毒症、SIRS以及MODS等严重基础疾病以及机械通气的应用被证实为CIM的独立危险因素[2]。
二、病理生理与发病机制目前CIM病理生理机制尚不明确。通常认为，脓毒症、MODS、药物(大剂量皮质类固醇及神经肌肉阻断剂)的应用、高血糖以及肢体(膈肌)的活动受限等因素通过多种相互关联的病理生理过程共同作用最终造成肌肉蛋白质分解代谢增强及其合成减少为CIM发生的主要原因[9]。
在脓毒症及MODS等危重症疾病中，已经明确促炎症因子的表达显著上调，而促炎症细胞因子，包括TNF-α、IFN-γ和IL-1已被证实能够通过激活钙蛋白酶和泛素-蛋白酶体系统两种途径促进肌肉蛋白的分解[13]。但目前这两种途径的先后激活顺序尚不清楚。有研究认为，在CIM中首先是肌浆网钙离子的释放增加，导致钙离子依赖钙蛋白酶活性增强，首先裂解少量肌肉收缩关键蛋白，然后激活泛素-蛋白酶体降解通路，进而导致大部分肌原纤维蛋白的降解[14]。但也有研究持相反的观点，认为泛素-蛋白酶体通路的激活为CIM中肌原纤维降解的始动途径[15]。
肢体的制动或活动受限在数天内即可导致骨骼肌容积的减少以及肌力的下降[9]，而在机械通气过程中，膈肌的活动受限和镇静剂的应用则促进了膈肌无力的发生。在机械通气大鼠模型中，研究发现肌肉特异性环指蛋白1(MuRF-1)和肌肉萎缩盒F蛋白(MAFbx)的表达显著增加[15]。作为骨骼肌特异性E3连接酶，MuRF1和MAFbx负责将泛素准确连接到被降解靶蛋白上[16]。而MuRF-1基因敲除小鼠则能够免于机械通气所致膈肌萎缩和无力[15]。Hooijman等[15]因此认为泛素-蛋白酶体通路的激活，导致膈肌纤维肌小节收缩蛋白表达下降及相应横桥数目的减少，从而促使机械通气诱发膈肌无力的发生。也有研究持不同观点，认为细胞凋亡关键蛋白酶caspase-3能够通过降解钙蛋白酶抑制剂calpastatin而激活钙蛋白酶，进而在机械通气诱发的膈肌无力中起关键作用[10]。由于caspase-3和钙蛋白酶之间的相互作用，理论上抑制上述任何一种蛋白酶均能够保护膈肌在机械通气过程中所造成的损伤[17]。
肌肉线粒体的功能障碍同样参与CIM的发生。研究发现，在严重脓毒症患者中常伴随肌肉线粒体的能量代谢障碍，其具体机制包括：细菌毒素直接损伤线粒体或通过NO及其他活性氧抑制电子转运酶复合体等[18]。一项最新研究发现[19]，在ICU大鼠模型中线粒体动态(包括线粒体融合和分裂)以及线粒体自噬相关的一些基因均在转录水平上有明显改变。而采取相应措施以维持线粒体动态平衡，促使线粒体再生以提供新的有功能的线粒体，同时促进坏变线粒体的清除，将有利于恢复肌细胞的氧化代谢[20]。
三、临床和电生理特征CIM的主要临床特征为ICU危重症患者在原发病治疗过程中出现四肢及躯干骨骼肌的急性受累，表现为四肢对称性肌无力，同时累及近端和远端，呈弛缓性瘫痪，因此早期常称之为急性四肢瘫性肌病[4]，可伴有显著的肌萎缩。肌无力常累及呼吸肌，造成ICU患者撤机困难，为CIM最常见的临床表现，也是早期所注意的一个征象，但头面部肌肉及眼外肌一般不受累[1,2]。在意识清醒的患者中，手工或应用测力计检查肌力，能够发现显著的肌无力，但轻度的肌无力常难以检测。呼吸肌肌力可通过最大呼气压、最大吸气压及潮气量来评估。如果患者能够配合，在CIM患者中进行感觉系统检查通常无异常发现。
CIM电生理特征表现为：(1)神经传导速度：复合肌肉动作电位(compound muscle action potential, CAMP)波幅异常减低并时程延长，而感觉神经动作电位(sensory nerve action potential, SNAP)正常。研究发现：CMAP时程延长为CIM一个重要的指标，与CMAP波幅的下降相伴随，并且在近端刺激点和远端刺激点所得到的CMAP波形相同，且CIM中CMAP时程能够较正常对照延长2～3倍，尤其见于下肢神经[21]。(2)针极肌电图(needle electromyography, EMG)：肌肉轻收缩后呈现肌病性运动单位电位，表现为低波幅、短时程以及多相运动单位电位。(3)肌膜兴奋性的减低为CIM另一个重要的电生理特征。在此种情况下，直接刺激肌肉结合常规神经传导速度研究能够应用于意识不清醒等无法配合的患者中。在CIM中，直接刺激肌肉或常规表面电极刺激运动神经所获得CMAP波幅通常减低或消失，而在CIP中，常规表面电极刺激周围运动神经所致CMAP波幅减低或消失，但直接刺激肌肉所致CMAP则正常[22]。有研究认为：如果通过常规刺激神经与直接肌肉刺激所得CMAP波幅之比<0.5，且直接刺激肌肉所致CMAP波幅<3 mv，则可以认定存在肌膜兴奋性减低，支持CIM的诊断[22]。
四、肌肉组织病理特征
鉴于患者原发病的不同以及在病程的不同阶段，CIM患者肌肉损害程度亦不相同。常规肌活检病理上，轻型CIM可仅表现为非特异性的选择性Ⅱ型纤维萎缩，而CK水平多正常或轻度升高，严重者可表现为弥漫性肌纤维坏死，呈急性横纹肌溶解样改变，伴CK水平显著升高、肌红蛋白尿和或肾功能衰竭[2]。电镜下则表现为较为特征性的选择性粗肌丝(肌球蛋白)缺失，而Z线及细肌丝(肌动蛋白)相对完整[2]。但需强调的是，电镜结果常耗时较长且存在取材局限性所致假阴性及假阳性等可能。
五、诊断与鉴别诊断2011年Latronico及Bolton[2]提出CIM诊断标准如下：(1)存在原发危重病(包括脓毒症、MODS等)；(2)病程中出现急性四肢无力和(或)呼吸机撤机困难；(3)在两条或两条以上运动神经中，CMAP波幅低于正常下限的80%，且无传导阻滞；(4)感觉神经动作电位波幅高于正常下限的80%；(5)在意识清醒且能够配合的患者中，EMG示短时程、低波幅多相运动单位电位，伴或不伴纤颤电位；在昏迷等不配合患者中，CMAP时程延长或直接刺激肌肉肌膜的兴奋性减低；(6)重频刺激无递减反应；(7)肌肉病理示选择性Ⅱ型纤维萎缩、粗肌丝缺失或不同程度的肌纤维坏死等特征。该标准认为：肯定CIM诊断需满足上述7条诊断标准，而可能CIM诊断需满足第1条及第3～6条诊断标准。如果患者仅满足第1和第2条诊断标准，则可以诊断ICUAW。
鉴于该病的多种病因及危重症病程中的多重影响因素，CIM的确诊比较困难，因此其诊断在一定程度上为排除性诊断，并需要动态观察和综合性分析。首先需要排除其他原因所致肌无力，如应与CIP相鉴别，两者在临床上均可表现为四肢及呼吸肌无力，而肌电图则常能够鉴别两者。另外，尚需与ICUAW的其他病因相鉴别，包括吉兰-巴雷综合征、重症肌无力、Lambert-Eaton综合征、肌萎缩侧索硬化、颈髓病变等[1,2]。
六、治疗及预后目前CIM尚无特效的治疗方法。及时识别并尽量控制该病的危险因素，是预防CIM发生发展的最有效措施。首先要积极治疗脓毒症等原发病，并加强支持疗法，包括营养支持、抗氧化应激及免疫球蛋白的应用等以预防MODS的发生。其次，要争取尽早撤除呼吸机，并早期加强康复锻炼(包括早期物理和职业疗法)[23]。在ICU危重症患者中进行早期的康复锻炼应该与减少或不用镇静药物相结合，这种策略已在临床实验中被证实能够减少机械通气的持续时间、昏迷的时间以及ICU住院时间[24]。据此，有研究提出一系列ICU干预措施以减少CIM的发生，简称为ABCDE，即唤醒(awakening)、自主呼吸(breathing)、唤醒与自主呼吸相结合(coordination of awakening and breathing)、评估谵妄(delirium assessment)以及早期康复锻炼(early exercise)[12]。
CIM常导致危重症患者长时间的严重致残性。已有研究证实CIM所致肢体及膈肌的无力可持续数月或数年[25]。在伴有CIM或CIP的ICU出院患者中，有近1/3不能够恢复独立行走或自主呼吸。相对于CIP来说，CIM预后相对较好，通常CIM能够在6个月内完全恢复，而CIP恢复相对缓慢，所致残障常持续数年且致死率亦较CIM增加[25]。
综上所述，CIM为ICUAW常见的病因之一，常作为危重症的并发症出现，其能够导致危重症患者撤除呼吸机困难，增加ICU住院天数及医疗费用，增加患者死亡率和致残率。未来研究方向应注重于阐明其发病机制以及明确有效的干预手段以减少ICU患者中CIM的发生。
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