Immunity：器官移植自体免疫关键分子
2018-01-03 Ruthy，Juka 转化医学网
在器官移植过程中，自身免疫排斥反应是必须跨过去的阻碍。而在近日，《Immunity》就刊登了一篇自体免疫的新研究：他们发现了控制T细胞功能的关键因子！其可以帮助克服器官移植免疫排斥！
导 读
近日，休斯顿卫理公会研究所的研究人员报告说，他们成功找到了一个控制T细胞功能和障碍的关键转换分子，并且提出了抑制该分子同时保证自身免疫功能的方法。
他们的研究以“ Ablation of Transcription Factor IRF4 Promotes Transplant Acceptance by Driving Allogenic CD4+?T Cell Dysfunction”为题发表在《Immunity》中。
据该研究所免疫生物学和移植科学中心的科学家陈文浩博士介绍，控制T细胞基因表达的最关键的分子之一是转录因子IRF4（干扰素调节因子4），正常情况下仅在免疫系统中可以找到相关产物，其不在其他细胞中表达。陈博士说，IRF4对克服移植排斥和解决自身免疫病来说至关重要。
在此之前，CD4 + T细胞已经被证实可以调节免疫反应中同种异体移植器官的破坏。
而在此次研究中，研究人员证实IRF4是控制移植过程中T细胞反应的关键转录决定子。小鼠中的IRF4缺失导致CD4 + T细胞功能障碍，从而使同种异体移植物的长期存活系统逐步建立。
IRF4可以抑制PD-1 、Helios等与T细胞功能障碍相关的分子的活性。在缺乏IRF4的情况下，染色质可及性增加，同时其和PD-1 顺式调控元件处的Helios的结合更为容易，这就导致PD-1的表达增强，最终造成CD4 + T细胞功能障碍。
IRF4缺陷型 T细胞的功能失调状态最初可由PD-1配体阻断可逆，但后来其逐渐发展成不可逆状态。因此，IRF4控制了CD4 + T细胞功能障碍的核心调控环节，靶向IRF4或许可以真正克服移植排斥，这也是进一步解决自身免疫疾病的契机。
“我们发现IRF4是T细胞功能的重要调节者”，本文作者陈博士说，“如果我们能够删除T细胞中的IRF4，使其功能丧失，那么就可以解决自身免疫问题，还有可能克服器官移植排斥。另外，如果我们能够找到IRF4抑制剂，那么这些问题解决的可能性就更大了。”
陈博士补充说，实验的初步结果让他们充满信心。实验中，他们抑制了IRF4的表达，30天（这是正常情况下移植患者保持无感染所需的时间）后，T细胞不可逆转地失去功能，而这可能意味着可以延长患者耐受移植器官的时间。
陈博士继续解释：“治疗性地抑制IRF4或许是可以获得诺贝尔奖的问题。如果我们能在活化的T细胞中找到抑制IRF4的方法，那么我认为大多数自身免疫性疾病和移植排斥反应将会得到解决。”
原始出处：
Wu J1,et al.Ablation of Transcription Factor IRF4 Promotes Transplant Acceptance by Driving Allogenic CD4+ T Cell Dysfunction.Immunity. 2017 Dec 19;47(6):1114-1128.e6. doi: 10.1016/j.immuni.2017.11.003. Epub 2017 Dec 5.
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