NEJM：马拉维若可能预防血液肿瘤患者GVHD
2012-07-16 练晶军 爱唯医学网
马拉维若——抗逆转录病毒的HIV鸡尾酒疗法中的一种成分——可能还具有预防异基因造血干细胞移植术后急性移植物抗宿主病(GVHD)的作用。 《新英格兰医学杂志》7月11日在线发表的一项单中心研究显示，对38例成年血液肿瘤患者在标准预防的基础上加用1个月疗程的马拉维若(Selzentry)，可降低异基因造血干细胞移植术后GVHD发病率。宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的Ran Reshef博士指
马拉维若——抗逆转录病毒的HIV鸡尾酒疗法中的一种成分——可能还具有预防异基因造血干细胞移植术后急性移植物抗宿主病(GVHD)的作用。
《新英格兰医学杂志》7月11日在线发表的一项单中心研究显示，对38例成年血液肿瘤患者在标准预防的基础上加用1个月疗程的马拉维若(Selzentry)，可降低异基因造血干细胞移植术后GVHD发病率。宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的Ran Reshef博士指出，与此同时，马拉维若并不妨碍造血干细胞植入，或增加肿瘤复发率，或增加感染并发症。
马拉维若是首个获准的趋化因子(C-C motif)5受体(CCR5)拮抗剂，可以阻断CCR5及其配体的信号传导，“而后者参与GVHD和实体器官排斥反应的发生机制”。阻断CCR5已被证明可防止小鼠模型发生GVHD，人类基因研究显示编码CCR5的基因的某些多态性具有对抗GVHD的保护作用。
研究者首先开展了Ⅰ期临床试验，以确定用于HIV感染患者的马拉维若剂量对于接受低强度预处理干细胞移植的患者也是安全的，并且能达到目标血药浓度。这一队列包括急性髓细胞白血病患者、非霍奇金淋巴瘤患者、骨髓增生异常综合征患者、骨髓增生性疾病患者、慢性淋巴细胞白血病患者、再生障碍性贫血患者、多发性骨髓瘤患者、霍奇金淋巴瘤患者，以及慢性髓细胞白血病患者。
所有受试者均接受标准GVHD预防，包括口服他克莫司和静脉注射甲氨蝶呤，以及标准抗菌药物预防(伏立康唑、阿昔洛韦和复方新诺明)。绝大多数受试者被认为GVHD风险高，原因包括年龄大(68%以上＞60岁）、供者-受者的人类白细胞抗原(HLA)不相容、癌症较严重，以及合并症负担大。“对于与这些受试者相似的患者，通常预期的急性GVHD发生率高于50%。”
此后，研究者开展了Ⅱ期临床试验，对其中35例患者进行了评估。口服马拉维若300 mg，每日2次，从移植前2天开始，持续至第30天。中位随访20个月(范围:14~35个月)。结果显示，造血干细胞植入迅速完成，马拉维若的毒性作用很小。“7例患者很快停药，原因是发现肝功能3级异常（2例）或3~4级黏膜炎（5例）。再次用药时未再发生肝功能异常。
主要终点——第100天时GVHD累计发生率——14.7%的患者发生Ⅱ~Ⅳ级急性疾病。值得注意的是，没有1例GVHD累及肝脏或肠道。与此相似，6个月时的GVHD仍然主要限于皮肤，仅有2.9%的病例累及肝脏，仅有8.8%累及肠道。此时中度疾病和重度疾病的发病率分别为23.6%和5.9%。与之相对，这两项指标在研究者所在医院通常分别为38.5%和21.9%。
在接受来自HLA匹配同胞的干细胞的11例患者亚组中，第100天时无1例患者发生急性GVHD，6个月时无1例患者发生中至重度GVHD。
由于这是一项单中心的Ⅰ/Ⅱ期试验，仅招募了38例患者，“因此马拉维若降低急性GVHD的价值还有待前瞻性随机试验的评估”。
这项研究获得了马拉维若的生产商辉瑞、白血病与淋巴瘤学会、国立卫生研究院、Abramson癌症中心、美国血液病学会和美国临床肿瘤学会的支持。Reshef博士的同事报告称与辉瑞、百时美-施贵宝、Celgene和Millennium有联系。
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