胰腺癌药物治疗现状

胰腺癌是常见的胰腺肿瘤，是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。其发病率和死亡率近年来明显上升。5年生存率<1%，是预后最差的恶性肿瘤之一。由于胰腺癌位置深在，起病隐匿、早期症状不明显或不典型，高度进展性和诊断较难，大多数患者在确诊时已经达到局部晚期或发生远处转移，往往丧失了手术机会；即便是能够进行手术切除，术后也极易复发、转移，因此治疗十分棘手，死亡率高，仍然是医学界面临的一个重大难题和严峻挑战。国内、外资料均显示晚期患者的中位生存期仅5~6月，5年生存率小于5%。药物治疗，包括化疗、分子靶向治疗、中医药以及支持对症治疗，对于晚期胰腺癌是重要的姑息手段。

由于吉西他滨（GEM）的药理性质独特，毒副反应低，多项基础研究都已证实其具有中度的抗胰腺癌作用，临床试验表明可以改善晚期胰腺癌患者的生活质量和疾病相关症状，并且可以延长生存时间。早在1996年，美国食品药品监督管理局（FDA）就已批准GEM用于治疗晚期胰腺癌的药物，取代了之前的5-氟尿嘧啶（5-Fu）成为一线治疗的标准用药。随后，国内、外也陆续报道了针对这些大型研究的多项荟萃分析，评价了GEM单药以及GEM与细胞毒药物联合用于晚期胰腺癌患者的疗效。有系统回顾和荟萃分析认为，与GEM单药相比，GEM为主的联合化疗可能轻度地改善生存，但也带来费用增加和毒性提高，提示联合化疗可能只适用于某些特定的人群。与GEM单药相比，GEM与OXA、PDD或Cap的联合方案具有一定的生存获益改善，对于体能状态评分（PS）较好的患者ECOG0~1分）可以延长生存时间，而PS较差的患者很难从中获益。

已有研究显示，携带BRCA或PALB2遗传突变类型的胰腺癌患者可能会对铂类药物比较敏感。一项来自JohnsHopkins医学院的关于具有乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌家族史的转移性胰腺癌患者的回顾性研究提示，甚至对已有一位患病家属的患者而言，GEM联合PDD的敏感性更好，具有胰腺癌家族史患者与没有胰腺癌家族史患者相比，接受基于铂类的化疗显示出比较明显的生存获益（6.3个月vs22.9个月，HR=0.34，95%CI0.15-0.74，P<0.01）；故在2012年版的美国国家癌症综合网（NCCN）胰腺癌治疗指南中，已经推荐GEM联合PDD可用于治疗晚期转移性胰腺癌，尤其具有胰腺癌家族史的患者。

随着分子生物学和基因组学的飞速发展，业已知道胰腺癌的分子发病机制非常复杂，其的发生、发展和转移与多种基因突变及细胞信号传导通路的异常密切有关，包括：RAS突变，细胞信号传导通路如表皮细胞生长因子受体（EGFR）通路、Hedgehog信号通路和胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）等通路的异常以及新生血管异常增生，特别是血管内皮生长因子途径等。这些分子机制为胰腺癌的治疗提供了多个潜在的关键靶点。因此，有关分子靶向药物单独或联合化疗药物已是胰腺癌治疗的研究热点。

EGFR是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，在多种恶性肿瘤包括胰腺癌中都存在过表达，而且往往与肿瘤的侵袭性高、进展快和预后不良密切相关。胰腺癌组织中经常可以观察到EGFR与其配体的共表达，形成自分泌环，刺激肿瘤细胞不断增殖。目前，用于EGFR靶向药物主要有两大类：一类是大分子的单克隆抗体（如西妥昔单抗等），主要作用在EGFR的胞外区，通过竞争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失去活性；另一类则是小分子的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI，如吉非替尼和厄洛替尼等），能够进入细胞内，直接作用于EGFR的胞内区，进而抑制酪氨酸激酶的活性。目前在国内刚刚结束的第八届全国胰腺癌大会上由大会主席，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会主任委员，复旦大学附属肿瘤医院倪泉兴教授带来了全新的治疗方案：安卓健联合吉西他滨治疗Ras突变的进展期胰腺癌的EAP临床研究，让我们眼前一亮。

有人说：“如果讲肝细胞癌是’癌中之王’，胰腺癌就是’王中之王’”，可见其高度恶性、侵袭性和致死性，晚期患者治疗高为困难棘手，预后非常恶劣。1996年，美国FDA率先批准GEM取代5-Fu，用于治疗晚期胰腺癌，到如今已经整整17年了。其间，虽然许多学者在实验室和临床上积极探索、试用了多种细胞毒药物，生物治疗和分子靶向治疗也方兴未艾，晚期胰腺癌的药物治疗已有所进步，但是总体疗效和安全性远远不令人满意，主要是生存时间并没有得到根本的改善，GEM单药一线治疗的“金标准”地位仍难以撼动，实为人类社会和医学界的一大悲哀。