好文推荐 | 中性粒细胞/淋巴细胞比值对急性大血管闭塞性卒中血管内治疗后症状性颅内出血的影响

目的　探讨中性粒细胞/淋巴细胞比值是否与急性前循环大血管闭塞性脑卒中血管内治疗后患者症状性颅内出血相关。方法　连续收集437例急性前循环大血管闭塞性脑卒中患者的临床资料，采用单因素分析及多因素 Logistic 回归分析评估中性粒细胞/淋巴细胞比值与急性前循环大血管闭塞性脑卒中血管内治疗后患者症状性颅内出血的关系。结果　多因素Logistic回归分析显示卒中史及中性粒细胞/淋巴细胞比值是术后症状性颅内出血的独立危险因素。受试者工作特征（ROC）曲线显示，中性粒细胞/淋巴细胞比值预测血管内治疗后患者症状性颅内出血的曲线面积（AUC）为0.589（95%CI 0.509～0.688，P=0.029），最佳截止值为 5.89，敏感度为65.00%，特异度为51.65%。结论　中性粒细胞/淋巴细胞比值是导致急性前循环大血管闭塞性脑卒中血管内治疗术后症状性颅内出血的独立危险因素。

在我国，卒中是第三位死亡原因，其中急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）约占所有卒中的80%，该病治疗的关键是尽早再灌注治疗、恢复血流以挽救缺血半暗带组织。血管内治疗（EVT）联合rtPA静脉溶栓治疗是急性缺血性卒中早期血管再通的一线治疗方法。EVT最严重的并发症之一是症状性颅内出血（sICH）。sICH的发生可能增加EVT后的死亡率和不良的临床结局。因此，探究EVT后sICH发生的预测因素对于持续提高EVT疗效至关重要。

大量既往研究表明，神经炎症反应在缺血性卒中的病理生理学中起着重要作用。中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）最近被报道为基线炎症过程中潜在的新型生物标志物，可作为缺血性卒中患者预后及相关并发症的预测因子。但是有关血管内治疗术后NLR与术后sICH发生的相关研究还比较少，术后NLR与术后sICH之间的关系尚不确定。本研究通过收集437例急性前循环大血管闭塞性脑卒中患者的临床资料、住院时及术后24 h实验室检查、72 h内影像学资料及患者90 d临床结局，分析术后NLR与急性前循环大血管闭塞性脑卒中血管内治疗术后sICH的关系，以期为临床上预测血管内治疗术后sICH提供依据。

1 资料与方法

1.1　研究对象　研究从陆军军医大学第一附属医院神经内科和自贡市第三人民医院两个中心连续纳入2017年1月-2021年4月的急性前循环大血管闭塞性卒中且接受支架样取栓装置进行血管内治疗的患者。纳入标准：（1）急性脑卒中患者；（2）年龄大于18岁；（3）CTA、MRA或术中DSA确定前循环大血管闭塞；（4）发病至股动脉穿刺时间为6 h，或发病至股动脉穿刺时间为6～24 h且存在临床症状与影像学不匹配；（5）行血管内再通治疗。排除标准：（1）动脉瘤；（2）小血管病型；（3）后循环大血管闭塞；（4）未进行血管内治疗的患者；（5）临床或影像学资料不齐全患者。

本研究获得陆军军医大学第一附属医院伦理委员会和自贡市第三人民医院伦理委员会批准［批号（B）KY2021146；2021-01-01］，入组患者或家属均签署知情同意书。

1.2　治疗方法　（1）患者在急诊行CT或CTA，明确没有明显的出血病灶。在溶栓时间窗（4.5 h）内的患者排除禁忌证且与家属沟通后行静脉内rt-PA治疗。若患者超过4.5 h溶栓时间窗，但发病仍在6 h内，与家属沟通后直接进行血管内治疗；发病在6～24 h内的患者，且存在临床症状与影像学不匹配。充分告知患者家属风险与获益后签署知情同意书，方可进行血管内治疗。（2）麻醉为全麻或局麻，选择Solitaire支架取栓器作为血管内治疗装置。在闭塞远端置入Solitaire支架。3～5 min后取出支架，完成数字减影血管造影（DSA）检查是否有前向血流。取栓重复最多4次，直至成功再通［定义为脑梗死的改良溶栓（modified Thrombolysis in Cerebral Infarction，mTICI）评分2b或3分］。如果再通失败，则进行球囊血管成形术、支架植入、动脉内溶栓或导管内替罗非班给药。（3）所有患者在血管内治疗后72 h复查CT或MRI。

1.3　研究方法及观察指标　（1）收集患者的临床、影像学及随访资料。（2）本研究根据患者术后72 h内的头部CT及临床表现，将患者分为症状性颅内出血组与非症状性颅内出血组。（3）将患者分组后，比较两组患者的基线资料。影像资料的评估由1位经验丰富的介入医生及1位神经内科医师进行评估，如二者结果存在不一致的情况，交由第3位评估者进行最后的决定。血管再通情况采用改良脑梗死溶栓分级（mTICI）评分标准评价，0～2a级定义为血管未再通；2b～3级定义为血管再通良好。侧支循环情况的评估采用神经介入和治疗神经放射学会/介入放射学会侧支循环评分标准（American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology/Society of Interventional Radiology ASITN/SIR）。临床预后结局采用发病后90 d mRS评分，0～2为良好结局，3～6分为不良结局。90 d随访以电话或门诊的形式进行评估。（4）症状性出血（sICH）（sICH根据海德堡标准定义）：如果血管内治疗后72 h内CT扫描发现新的颅内出血，且伴有以下情况之一，则诊断为症状性颅内出血：①NIHSS评分较病情恶化前提高>4分；②NIHSS评分在某一类神经功能缺损提高了>2分；③ NIHSS评分增加<4分，但新增症状与原脑卒中范围无关；④神经系统状况恶化导致插管、半颅部切除术、外脑室引流置管或任何其他重大医疗。（5）中性粒和淋巴细胞的检测：血管内治疗术后24 h内采用迈瑞全自动血液分析仪检测患者外周血细胞指标。（6）建立Logistic回归模型来评估症状性颅内出血的独立危险因素。

1.4　统计学方法　采用SPSS 22.0统计软件包进行统计学处理。基线资料描述，正态分布用ｘ±s描述，偏态分布用中位数（四分位间距）［M（P25，P75）］描述，定性资料以例数（%）描述。症状性颅内出血和非症状性颅内出血组资料的比较，连续变量使用t检验（正态分布）或Mann-Whitney t检验（偏态分布），等级资料使用卡方检验或Fish精确检验。对症状性颅内出血建立Logistic回归模型进行评估独立预测因子（进入和移除限值分别设置为0.05和0.1，纳入单因素分析中P<0.1的变量）。检验水准α设定为0.05。运用受试者工作特征（ROC）曲线来分析中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）对颅内症状性出血的预测能力，并确定敏感性和特异性之和最高的最佳临界值。

２ 结果

2.1　患者的临床资料　437例患者中，平均年龄69.83岁，男性220例（50.3%）；基线NIHSS评分平均 19.82分；大动脉粥样硬化性卒中208例（47.6%），心源性卒中198例（45.3%），其他类型卒中31例（7.1%）；静脉溶栓87例（19.9%），术后血管再通379例（86.7%）；术后 90 d 预后良好患者224例（51.3%）。

2.2　症状性颅内出血组和非症状性颅内出血组临床特征及预后转归的比较　437例患者中，症状性颅内出血患者65例（14.9%），非症状性颅内出血患者372例（85.1%）。与非症状性颅内出血组相比，症状性颅内出血组的基线NIHSS评分更高［（22.25±10.56） 分 vs （19.4±10.04） 分，P=0.037］，既往卒中史占比更高［12例（18.5%） vs 29例（7.8%），P=0.007］，中性粒细胞/淋巴细胞比值更高［7.11（4.08～13.84）vs 5.69（3.43～9.50），P=0.032］。余变量如性别、年龄、静脉溶栓率、动脉溶栓率、血管内补救治疗等未见明显统计学差异（见表1）。多变量Logistic回归分析纳入了基线NIHSS评分、既往卒中史、中性粒细胞/淋巴细胞比值、低密度脂蛋白，结果显示既往卒中史［优势比（odds ratio，OR）=2.221，95%可信区间（confidence interval，CI） 1.003～4.915；P=0.049］、中性粒细胞/淋巴细胞比值［优势比（odds ratio，OR）=1.041，95%可信区间（confidence interval，CI） 1.007～1.088；P=0.021］两个指标是sICH的独立危险因素（见表2）。

2.3　ROC曲线分析中性粒细胞/淋巴细胞比值对症状性颅内出血的预测价值　ROC曲线分析结果表明，中性粒细胞/淋巴细胞比值预测血管内治疗后患者症状性颅内出血的曲线面积（AUC）为0.589（95%CI 0.509～0.688，P=0.029）。其Youden指数为最大值0.166时的最佳截止值为5.89，敏感度为65.00%，特异度为51.65% （见图 1）。

3 讨论

症状性颅内出血是脑卒中血管内治疗后最常见的并发症之一。症状性颅内出血的发生可能会降低患者良好临床预后率、增加患者死亡率，从而降低患者血管内治疗收益。因此，早期识别脑卒中血管内治疗后症状性颅内出血对于持续提高血管内治疗疗效至关重要。本研究显示，基线NIHSS评分、既往卒中史、术后NLR与急性前循环大血管闭塞性脑卒中血管内治疗后症状性颅内出血（sICH）相关。其中既往卒中史、术后NLR偏高是术后sICH的独立危险因素。

sICH是缺血性脑卒中患者最严重的并发症，可由缺血性脑卒中的自然演化或再灌注治疗引起。中性粒细胞与淋巴细胞的比值（NLR）代表了一种免疫水平，反应了中性粒细胞和淋巴细胞之间作用的平衡。NLR已被证明是个体炎症状态的一个指标，之前许多研究表明NLR可以预测AIS患者的临床结局。但NLR与出血转化之间的关系尚不明确。炎症被认为是卒中后继发性脑损伤发展的主要因素，卒中后的炎症反应可能产生有益或有害的影响，这取决脑卒中的阶段和炎症反应所涉及的白细胞的亚型。血脑屏障的破坏已被确定为缺血性卒中后出血转化的潜在原因。血清基质金属蛋白酶9（MMP-9）可引起AIS后的血脑屏障早期破坏。中性粒细胞已被证实是MMP-9的重要来源，因此中性粒细胞升高是AIS后出血转化的危险因素。淋巴细胞数量的减少导致促炎细胞因子的增加，加重缺血损伤，这也是导致出血转化的原因之一。因此NLR增高很可能是血管内治疗后症状性颅内出血的预测因素。但之前的研究有关血管内治疗后症状性颅内出血与NLR之间关系的研究较少，且多为单中心小样本的研究。Milena等的一项小型研究发现NLR是缺血性脑卒中再灌注治疗后的独立预测因素，但该研究仅纳入51例患者。本研究共纳入两个高级卒中中心，共437例急性前循环大血管闭塞性脑卒中患者的数据资料进行分析。研究发现，既往卒中史、术后NLR偏高是术后sICH的独立危险因素。术后NLR大于 5.89的血管内治疗患者发生 sICH 的风险是普通患者的0.59倍（95%CI 0.509～0.688，P=0.029）。

总而言之，NLR是导致急性前循环大血管闭塞性脑卒中血管内治疗术后症状性颅内出血的独立危险因素且对术后症状性颅内出血有一定的预测作用。神经科医师在临床工作中对于术后NLR高于5.89的血管内治疗患者在后续治疗中，应当警惕颅内出血的发生。但是本研究仍存在一些局限性，首先本研究是一个回顾性研究，存在选择性偏移。此外本研究未经过外部数据的验证，ROC曲线下面积小于0.6，且术后NLR对患者术后症状性颅内出血的敏感度和特异度均欠佳，其准确性有限。未来仍需有更多研究来验证本研究的结论。

［参考文献］

［1］王拥军，李子孝，谷鸿秋，等. 中国卒中报告2020［J］. 中国卒中杂志，2022，17（7）：675-682.

［2］中国卒中学会，中国卒中学会神经介入分会，中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会介入学组. 急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2018［J］. 中国卒中杂志，2018，13（7）：706-729.

［3］Campbell BC，Mitchell PJ，Kleinig TJ，et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection［J］. N Engl J Med，2015，372（11）：1009-1018.

［4］Saver JL，Goyal M，Bonafe A，et al. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke［J］. N Engl J Med，2015，372（24）：2285-2295.

［5］Goyal M，Demchuk AM，Menon BK，et al. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke［J］. N Engl J Med，2015，372（11）：1019-1030.

［6］Berkhemer OA，Fransen PS，Beumer D，et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke［J］. N Engl J Med，2015，372（1）：11-20.

［7］Jovin TG，Nogueira RG. DAWN Investigators. Thrombectomy 6 to 24 hours after stroke［J］. N Engl J Med，2018，378（12）：1161-1162.

［8］Vinny PW，Vishnu VY，Padma Srivastava MV. Thrombectomy 6 to 24 hours after stroke［J］. N Engl J Med，2018，378（12）：1161.

［9］Cappellari M，Mangiafico S，Saia V，et al. IER-SICH nomogram to predict symptomatic intracerebral hemorrhage after thrombectomy for stroke［J］. Stroke，2019，50（4）：909-916.

［10］Schuhmann MK，Stoll G，Bieber M，et al. CD84 Links T cell and platelet activity in cerebral thrombo-inflammation in acute stroke［J］. Circ Res，2020，127（8）：1023-1035.

［11］Parikh NS，Merkler AE，Iadecola C. Inflammation，autoimmunity，infection，and stroke：epidemiology and lessons from therapeutic intervention［J］. Stroke，2020，51（3）：711-718.

［12］Stoll G，Nieswandt B. Thrombo-inflammation in acute ischaemic stroke-implications for treatment［J］. Nat Rev Neurol，2019，15（8）：473-481.

［13］Zhu B，Pan Y，Jing J，et al. eutrophil counts，neutrophil ratio，and new stroke in minor ischemic stroke or TIA［J］. Neurology，2018，90（21）：e1870-e1878.

［14］Goyal N，Tsivgoulis G，Chang JJ，et al. Admission neutrophil-to-lymphocyte ratio as a prognostic biomarker of outcomes in large vessel occlusion strokes［J］. Stroke，2018，49（8）：1985-1987.

［15］von Kummer R，Broderick JP，Campbell BC，et al. The Heidelberg Bleeding Classification：classification of bleeding events after ischemic stroke and reperfusion therapy［J］. Stroke，2015，46（10）：2981-2986.

［16］朱洲明，李浩. 急性缺血性卒中机械取栓的研究进展［J］. 中风与神经疾病杂志，2021，38（1）：84-88.

［17］Jickling GC，Liu D，Stamova B，et al. Hemorrhagic transformation after ischemic stroke in animals and humans［J］. J Cereb Blood Flow Metab，2014，34（2）：185-199.

［18］Duan Z，Wang H，Wang Z，et al. Neutrophil-lymphocyte ratio predicts functional and safety outcomes after endovascular treatment for acute ischemic stroke［J］. Cerebrovasc Dis，2018，L45（5/6）：221-227.

［19］Fang YN，Tong MS，Sung PH，et al. Higher neutrophil counts and neutrophil-to-lymphocyte ratio predict prognostic outcomes in patients after non-atrial fibrillation-caused ischemic stroke［J］. Biomed J，2017，40（3）：154-162

［20］Planas AM. Role of Immune Cells Migrating to the Ischemic Brain［J］. Stroke，2018，49（9）：2261-2267.

［21］Semerano A，Laredo C，Zhao Y，et al. Leukocytes，collateral circulation，and reperfusion in ischemic stroke patients treated with mechanical thrombectomy［J］. Stroke，2019，50（12）：3456-3464.

［22］Lasek-Bal A，Jedrzejowska-Szypulka H，Student S，et al. The importance of selected markers of inflammation and blood-brain barrier damage for short-term ischemic stroke prognosis［J］. J Physiol Pharmacol，2019，70（2）：10.26402/jpp

［23］Rosell A，Cuadrado E，Ortega-Aznar A，et al. MMP-9-positive neutrophil infiltration is associated to blood-brain barrier breakdown and basal lamina type IV collagen degradation during hemorrhagic transformation after human ischemic stroke［J］. Stroke，2008，39（4）：1121-1126.

［24］Ｓwitońska M，Piekuｓ-Somka N，Somka A，et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio and symptomatic hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients undergoing revascularization［J］. Brain Sci，2020，10（11）：771.

作者信息

基金项目：国家卫生健康委员会脑卒中高危人群筛查和干预项目（Z135080000022）

作者单位：（1.陆军军医大学第一附属医院神经内科，重庆 400038；2.重庆市疾病预防控制中心，重庆 400042）

通讯作者：左朦，E-mail：19922820564@163.com

引证本文

张晓鸽，吴敏，高旸，等. 中性粒细胞/淋巴细胞比值对急性大血管闭塞性卒中血管内治疗后症状性颅内出血的影响［J］. 中风与神经疾病杂志，2023，40（4）：357-361.