Mol Biol Evol：新研究称流浪狗或为SARS-CoV-2中间宿主，剑桥专家认为“不靠谱”

自新型冠状病毒（SARS-CoV-2）疫情爆发以来，科研人员一直在探索，这种导致全球200多万人受感染的病毒，最初是如何传播给人类的。

从穿山甲到蛇，再到树鼩和雪貂，尽管多项研究尝试解开SARS-CoV-2的中间宿主之谜，但由于从这些动物身上分离出的病毒与SARS-CoV-2存在较大的差异，这场溯源仍在继续。

当地时间4月14日，发布在《Molecular Biology and Evolution》的一项研究报告为SARS-CoV-2的起源和最初传播提供了全新的猜想。

https：//doi.org/10.1093/molbev/msaa094

渥太华大学生物学教授夏旭华通过追踪不同冠状病毒的特征，提出流浪狗可能是此次大流行的起源。SARS-CoV-2的祖先及其近亲蝙蝠冠状病毒，首先感染了犬科动物的肠道，随后在犬科动物身上快速突变进化，并借机传播给人类。研究人员认为，或许有必要对流浪狗进行病毒检测。

病毒的免疫逃逸，使之对公共健康威胁更大

在这项研究中，研究人员首先通过病毒“战斗”的痕迹对其进行了溯源。

一般而言，病毒入侵宿主时，人体免疫系统将会采取行动抵制其侵袭。锌指抗病毒蛋白(ZAP)作为人类和哺乳动物具有的一种关键抗病毒前哨蛋白，会在人体内“巡逻”，尤其是在淋巴细胞富集的肺部、脾脏、骨髓、淋巴结等地方具有高表达。

CpG二核苷酸是人体免疫系统用来寻找和消灭病毒的路标，一旦发现它的存在，ZAP会通过RNA结合域与病毒RNA基因组中的CpG二核苷酸特异性结合，从而阻止病毒在体内繁殖。

不过，既然病毒能够成功入侵人体，就说明它已经找到了避开ZAP介导的细胞抗病毒防御的方法。迄今为止，许多研究已经证明，病毒RNA基因组中CpG的减少与毒力的增加之间存在关联。对单链冠状病毒SARS-CoV的分析表明，这种病毒能够通过减少CpG来躲过“审查”，而另一种RNA病毒——HIV病毒，也是通过这种方式躲过了人体抗病毒防御机制。

据此，研究人员检查了迄今为止存放在GenBank中的所有1252个全长β-冠状病毒基因组，发现SARS-CoV-2及其最密切相关的亲属蝙蝠冠状病毒（BatCoV RaTG13）在其冠状病毒近亲中的CpG含量最低。这也就意味着这种病毒变得更加隐蔽，对公共健康的威胁更大。不过，如果增加病毒中的CpG，它将更容易被免疫系统“盯上”，威胁性也将随之降低，类似于“天然疫苗”。

犬科动物更可能是“大流行”的源头

随后，研究人员使用CpG 检测工具重新检测了起源于骆驼的中东呼吸综合征冠状病毒（MERS），发现感染骆驼消化系统的病毒基因组具有比感染骆驼呼吸系统的病毒基因组更低的CpG 含量。

在对包括犬冠状病毒(CCoVs)在内的所有完整的α冠状病毒（AlphaCoV）基因组进行分析后，研究人员发现，只有CCoVs与在SARS-CoV-2和BatCoV RaTG13中观察到的CpG值相似。另外，与骆驼类似，犬科动物消化系统中CCoVs的CpG值比在呼吸系统中观察到CpG含量要低得多。

而此前已有研究表明，SARS-CoV-2进入细胞的细胞受体是ACE2，在人体消化系统中普遍表达，其中小肠和十二指肠中表达最高，这说明哺乳动物的消化系统可能是被冠状病毒感染的主要靶标。

最初，有研究提出，穿山甲是SARS-CoV-2传播到人类身上的中间宿主。但是在这项研究中，研究人员分析了从穿山甲身上分离和测序出的9个类似SARS-CoV-2的基因组，发现其序列覆盖率最高的ICpG值为0.3929，接近在SARS-CoV-2基因组中观察到的CpG值的最低点。这说明，SARS-CoV-2、BatCoV-RaTG13和穿山甲可能有一个共同的低ICpG祖先，或者已经进化出低CpG值。

基于这些证据，研究人员提出了这样一种假设：犬科动物吃了蝙蝠肉使其肠道受到感染；病毒在其肠道内快速进化，导致CpG值下降，而犬科动物舔舐肛部的习惯让病毒从消化系统传播到了呼吸系统；减少的病毒基因组CpG造成了病毒的免疫逃逸，并逐步导致了今天大流行的局面。

“流浪狗中间宿主”论遭剑桥专家质疑

由于没有直接证据，这项研究受到了一些专家的质疑。剑桥大学兽医医学专家James Wood说：“我很难理解作者是如何从这项研究中得出结论，或做出大量假设的，更别说导致COVID-19的病毒可能是通过狗进化而来的。”

英国防止虐待动物协会（RSPCA）首席兽医Caroline Allen表示：“重要的是要注意，这只是一个理论。目前没有证据表明狗是这种病毒的起源，也没有证据表明它们在人间传播的疾病COVID-19的传播中发挥了作用。最重要的是，人们不要放弃它们，更不要因为一些理论论文，对宠物或流浪狗造成伤害。”

另外，4月8日，《Science》上的一项与动物感染有关的研究提出，猫和雪貂对新冠病毒高度易感，而狗感染新冠病毒的可能性较小。

总之，这项新研究为我们追溯SARS-CoV-2的起源提供了一种参考，但必须明确地是，这只是一种假设，并没有直接确凿的证据证明流浪狗就是中间宿主。同时，即使最后找到了中间宿主，也不意味着我们就能够责怪这些动物造成了这次全世界的“大流行”，因为，疫情大范围蔓延的主要原因，是人与人之间的传播。

原始出处：

Xuhua Xia. Extreme genomic CpG deficiency in SARS-CoV-2 and evasion of host antiviral defense. Molecular Biology and Evolution， msaa094.