FIRE-3 试验结果解读
2013-11-19 MedSci MedSci原创
FIRE-3研究的主要研究者（PI）——德国慕尼黑大学沃克•海纳曼（VolkerHeinmann）教授在会中就该研究进行了解读。 1.关于FOLFIRI+西妥昔单抗组较FOLFIRI+贝伐珠单抗组增加的3.7个月OS的问题 Heinmann教授指出，总生存（OS）是检测临床试验的金标准，是客观并可靠的观察终点。恶性肿瘤的治疗目标最终都是为了获得更长的生存。
FIRE-3研究的主要研究者（PI）——德国慕尼黑大学沃克•海纳曼（Volker Heinmann）教授在会中就该研究进行了解读。
1.关于FOLFIRI+西妥昔单抗组较FOLFIRI+贝伐珠单抗组增加的3.7个月OS的问题
Heinmann教授指出，总生存（OS）是检测临床试验的金标准，是客观并可靠的观察终点。恶性肿瘤的治疗目标最终都是为了获得更长的生存。
FIRE-3研究显示，与FOLFIRI+贝伐珠单抗组相比，FOLFIRI+西妥昔单抗组可使中位OS延长3.7个月（28.7个月对25.0个月，HR=0.77，P=0.017），西妥昔单抗治疗组可使患者死亡风险降低23%。而且，无论按照性别、年龄、部位、转移灶数量等对OS进行亚组分析，都显示西妥昔单抗组可以获益更多。
该OS延长了3.7个月是研究者在研究之初所没有预料到的，也是以往任何临床试验所很少出现过的。Heinmann教授对出现如此大的OS差异说道：“我们曾猜测西妥昔单抗会有更好的有效率，但是我们不知道这会转化为更长的生存。”Heinmann教授针对3.7个月的OS延长提出了三种假设：第一个假设即靶向药物的用药顺序可能改变了肿瘤的生物学行为，西妥昔单抗用于贝伐珠单抗之前可以使mCRC患者获益更多；第二个假设也是研究者认为的可能是主要导致OS巨大差异的原因，即西妥昔单抗能带来更早更深的肿瘤退缩，即治疗早期带来DpR（深度应答）,而DpR和OS相关，但和PFS关系不大。第三个假设是关于二线及后续治疗的影响，需要等待7月份在巴塞罗那举行的世界胃肠道肿瘤大会（WCGIC）上的报道。
假设一解析
关于靶向药物用药顺序对OS的影响，西妥昔单抗是抗表皮生长因子受体（EGFR）类靶向药物，直接作用于肿瘤细胞从而发挥直接抑制和杀伤肿瘤组织的作用，并且具有抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。而贝伐珠单抗是作用于血管微环境的抗血管内皮生长因子（VEGF）类靶向药物，只能使肿瘤异常的血管正常化而达到抑制肿瘤生长的作用，其本身不具备杀伤肿瘤细胞的效力。鉴于两个靶向药物不同的作用机制，此假设支持先用EGFR类靶向药物杀伤肿瘤细胞，再用抗VEGF药物抑制肿瘤生长，这一靶向药物的使用顺序可以带来更长的OS获益。
抗EGFR类靶向药物先于抗VEGF类药物使用可使患者获益更多，该假设被2013年ASCO消化道肿瘤（ASCOGI）会议上报道的、仍在进行中的PEAK研究进一步证实。PEAK研究为一线FOLFOX+帕尼单抗对照FOLFOX+贝伐珠单抗的一项研究。目前贝伐珠单抗组的中位OS值已出现，为25.4个月。而帕尼单抗组患者因为OS较长仍在随访中，目前尚未得到结果，但是最小的OS值为28.8个月。
FIRE-3及PEAK研究均证实，一线选择标准化疗方案FOLFOX或FOLFIRI联合抗EGFR类靶向药物，二线再选择抗VEGF靶向药物，将会带来更好的OS获益。当然，此假设尚需要更多的临床试验进一步验证。
假设二解析
关于第二个假设，即最可能影响现在OS数据的因素，西妥昔单抗组可获得DpR，而DpR与OS相关，与PFS关系不大，Heinmann教授解析如下。
曼斯曼（Mansmann）教授在2013年ASCOGI发表的一篇摘要提出了DpR的概念。DpR是一个新的、能够解释“早期肿瘤缩小可以转化为长期生存获益”的疗效预测指标，其定义为与基线相比的肿瘤退缩的最大比率。CRYSTAL及OPUS研究中的数据均显示，标准化疗方案联合西妥昔单抗组较单纯化疗组可获得更高比例的DpR，而DpR相应地预测了更长的PFS从而最终转化为OS的显著延长。但是，PFS受DpR的影响并不明显。
对于两试验组OS开始分开的时间点，Heinmann教授也作了详细解释：两组的中位OS值在治疗至12个月前后时即开始分开，这个时间点比较接近于两治疗组的中位PFS值。之后随着时间延长，两组的中位OS分得更开。当治疗至24个月左右时（此时贝伐珠单抗组已基本达到了该组的中位治疗时间25.0个月），而西妥昔单抗治疗组因为OS较长、结果还没有出来，可以看到两治疗组的中位OS曲线更加显著地分开。
FIRE-3试验中两试验组的中位OS差异，可能从另一方面佐证了西妥昔单抗组DpR导致了OS的显著延长，而对PFS影响不大。FIRE-3研究CT扫描结果的中心独立评估正在进行，将来会有更多基于肿瘤体积变化的分析。
假设三解析
关于二线及后续治疗对OS的影响，基于FIRE-3目前数据分析，二线及后续治疗中，FOLFIRI+西妥昔单抗组与FOLFIRI+贝伐珠单抗组有很好的一致性，接受任何二线治疗的比例分别为65.7%和61.7%（P=0.347）。更多的关于二线详细的分析将在7月3-6日的世界胃肠道肿瘤大会（WCGIC）上报告。
2.基于ITT人群及疗效可评估人群的ORR分析的探讨
基于ITT人群及疗效可评估人群的ORR分析都是在研究初期就设定的，并非是回顾性分析。
Heinmann教授认为，根据ORR这一观察指标的特点，基线后接受3个周期化疗及1次CT评估的“疗效可评估患者群”的分析更能评估药物治疗的有效性，能够更接近临床实践并更具参考价值。在ITT人群中，FOLFIRI联合西妥昔单抗组较联合贝伐珠单抗组ORR有升高优势，但没有达到统计学差异。Heinmann教授分析说，研究初期预估西妥昔单抗组的有效率在62%，预估贝伐珠单抗组的有效率在50%。但是，他们低估了“KRAS野生型”作为预后因子对贝伐珠单抗组的作用。对ORR进一步分析，显示西妥昔单抗组达到CR的比例为4.4%，显著高于贝伐珠单抗组的1.4%，有显著统计学意义。而就达到SD的患者进行分析，显示贝伐珠单抗组为28.8%，高于西妥昔单抗组的17.5%，二者有统计学差异。可见，西妥昔单抗具有更强的疗效可以使更多的患者达到CR，而贝伐珠单抗组疗效较弱只能获得更高的SD比例，即西妥昔单抗可以带来DpR，而DpR可导致相关的OS延长。
关于靶向药物最佳化疗配伍问题的探讨
靶向药物最佳的化疗配伍一直是有争议的热点。2012年10月意大利恰尔迪耶洛（Ciardiello）教授在广州等地的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）亚洲继续教育巡讲中、2012年12月比利时泰帕（Tejpar）教授在西妥昔单抗全国市场策略咨询会上以及2012年德国克内（Kohne）教授在中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上和2013年老年肿瘤学大会（CGOS）上，都对靶向药物最佳化疗配伍做过深入探讨。他们一致认为：根据现有靶向药物与化疗联合用于晚期结直肠癌初始治疗相关研究结果，西妥昔单抗适合与一线标准化疗方案FOLFOX或FOLFIRI联合，贝伐珠单抗较适合与IFL或XELOX化疗方案联合。
抗EGFR类靶向药物与FOLFIRI联合的临床试验有西妥昔单抗的CRYSTAL研究；与FOLFOX联合的研究有西妥昔单抗的OPUS研究及COIN研究[亚组分析显示西妥昔单抗联合FOLFOX组有获益，西妥昔单抗只适合与静脉输注的5-FU联合，而不适合与Bolus（团注）给药的5-FU合用]及帕尼单抗的PRIME研究。
抗VEGF类靶向药物目前的随机对照Ⅲ期临床研究有贝伐珠单抗与IFL方案联合的AVF2107g研究。贝伐珠单抗联合奥沙利铂为基础化疗的试验NO.16966未显示OS获益，ORR也为阴性。其亚组分析显示，贝伐珠单抗联合FOLFOX对PFS无获益，联合XELOX时有获益。值得注意的是，IFL方案不等同于FOLFIRI方案，XELOX方案也不等同于FOLFOX方案。
本次ASCO会议上首次报道了贝伐珠单抗与标准化疗方案（FOLFOX/FOLFIRI）联合对照单用标准化疗方案的ITACA试验。这项Ⅲ期临床研究由意大利卫生部发起，主要研究终点是PFS，OS及ORR为次要研究终点。研究结果显示，贝伐珠单抗联合标准化疗方案对照单纯标准化疗方案在主要研究终点PFS方面无获益（9.2个月对8.4个月，HR=0.88，P=0.265）,次要研究终点OS无获益（20.6个月对20.6个月，HR=1.18，P=0.278），ORR亦无获益（54.2%对48.1%P=0.286）。
此外，FIRE-3试验主要研究者Heinmann教授指出，FIRE-3研究对于KRAS突变型mCRC患者的数据也给临床带来一定的提示。各大国际指南对KRAS突变mCRC患者治疗方案的推荐一直是贝伐珠单抗联合化疗。该试验中有100例患者KRAS状态为突变型。结果显示，对于KRAS突变型患者，FOLFIRI+西妥昔单抗相较FOLFIRI+贝伐珠单抗在ORR、PFS及OS上均无差异。
原始出处：
Modest DP, Stintzing S, Laubender RP, Neumann J, Jung A, Giessen C, Haas M, Aubele P, Schulz C, Boeck S, Stemmler HJ, Kirchner T, Heinemann V. Clinical characterization of patients with metastatic colorectal cancer depending on the KRAS status. Anticancer Drugs. 2011 Oct;22(9):913-8.
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