首例：佩米替尼做为FGFR变异晚期NSCLC的二线或后线治疗显示长期临床获益

• 佩米替尼作为携带FGFR变异晚期胆管癌患者的二线治疗显示出显著疗效；

• 目前在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，尚无经过证实的特异性靶向FGFR变异的药物；

• 本研究结果提示，佩米替尼可用于携带FGFR变异的晚期肺癌患者，需要进一步研究以确定可能对佩米替尼更敏感的特定FGFR变异。

研究背景

基因变异会破坏细胞的正常分裂，导致肿瘤的发生。因此，基因检测是晚期NSCLC患者的标准推荐。研究表明，约50%的晚期NSCLC患者存在可干预的驱动基因变异。在某些人群中，如无吸烟史的亚洲女性，特定基因变异（如EGFR突变）的发生率甚至更高。对于携带可干预基因突变的患者，靶向治疗是推荐的一线治疗。

FGFR信号通路可在肺癌中异常活化，发生率为5.6%-8.8%。通过各种变异类型，包括点突变、基因融合和拷贝数扩增，FGFR激活可促进细胞增殖、迁移、生存和血管生成，从而促进恶性转化。

FGFR抑制剂最初在胆管癌中进行了广泛研究。在Fight-202研究中，佩米替尼用于治疗有FGFR2融合或重排的既往接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌。结果显示，客观缓解率（ORR）为35.5%，中位总生存期（OS）为21.1个月。因此，佩米替尼已被批准用于转移性胆管癌的二线治疗。然而，目前在肺癌患者中还没有经过验证的特异性靶向FGFR变异的药物。FGFR基因变异广泛分布于多种肿瘤中，最常见于尿路上皮癌，其次是乳腺癌、子宫内膜癌、肺鳞状细胞癌和卵巢癌。因此，研究者进行了一项单臂、Ib期临床试验，以探索佩米替尼治疗有FGFR变异（包括但不限于FGFR扩增、重排/融合和突变）的晚期肺癌和尿路上皮癌的疗效和安全性。该研究包括3个队列：非小细胞肺癌队列、小细胞肺癌（SCLC）队列和尿路上皮癌队列。共纳入20例患者，连续服用佩米替尼2周，停药1周，每3周1个疗程。在本文中，研究者报告了试验中2例晚期肺癌患者，这些患者接受了佩米替尼作为二线或后线治疗，并获得了临床获益。

病例1

1名73岁男性，有吸烟史，无癌症家族史，根据第8版TNM分期诊断为IIIc期（cT4N3M0）肺鳞癌。对治疗前活检收集的存档组织进行DNA二代测序（NGS）。NGS检测结果显示几个基因变异，包括TP53 c.158G＞A、NOTHCH1 c.1537del以及FGFR1（拷贝数（CN）=3）和FGFR3（CN=2.4）的拷贝数增加。TMB为7.4 muts/Mb。

患者一线接受白蛋白结合型紫杉醇+顺铂+帕博利珠单抗方案治疗4个周期，最佳反应为部分缓解（PR），随后接受帕博利珠单抗维持治疗。6个月后，患者被诊断为疾病进展（PD）（RECIST 1.1），原发灶、纵隔和锁骨上淋巴结增大（图1A, B）。随后，患者接受了第二次NGS检测，结果显示FGFR1扩增，CN为4.9（FGFR扩增的定义为每个细胞的FGFR拷贝数≥4个信号）。

在研究者的临床试验（ChiCTR2100049516）中，患者转用佩米替尼13.5mg QD 2w/1w Q3W作为二线治疗。2、4、6、8个疗程的随访CT显示SD（RECIST 1.1），原发结节和转移淋巴结的病灶减少，未正式符合PR标准（图1C-F）。治疗大多耐受性良好，脚趾甲发生2级变化。佩米替尼开始治疗6个月后，患者接受了预定的CT扫描，被评估为PD，原发结节和转移淋巴结增大。

图1

患者进展后再次行NGS检测，发现FGFR1扩增（CN=5.9），另外较第2次NGS检测增加了TP53（p.W53*）和PPM1D（p.Q510*）突变。在最后一次随访时，患者仍存活，并接受信迪利单抗、尼拉帕利和顺铂治疗（一项临床试验）。

病例2

患者女，45岁，因偶尔咳痰5个月入院。患者既往无癌症病史或家族史，不吸烟。初次CT扫描未显示肺部肿块，但出现双侧下叶非典型肺炎的征象。随后行CT引导下左肺下叶活检，病理提示为黏液腺癌。对肿瘤样本进行的Sanger测序显示，EGFR、ALK、MET、ROS1、RET、NTRK、PIK3CA或其他可作为靶点的基因均无突变。在该时间点未评估PD-L1状态。患者参加了一项IBI305/贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂联合方案作为一线治疗的临床试验。治疗6个周期后，患者根据RECIST 1.1标准达到最佳反应SD，随后接受IBI305/贝伐珠单抗维持治疗。但维持治疗6个周期后复查CT提示PD。随后，患者同意参加一项比较BGB-A317 （一种PD-1抗体）和多西他赛的临床试验，并在疾病进展后进入BGB-A317组。患者对治疗的耐受性良好，最佳反应为SD。随访8个月时CT显示双肺影像学PD。患者随后接受了CT引导下的活检，并利用NGS进行了分子分析，结果显示FGFR2外显子17与TP63外显子4存在基因融合（26.5%）（图2），无其他可干预的基因变异。IHC结果显示PD-L1表达阴性。患者接受培美曲塞联合安罗替尼治疗13个周期，最佳应答为SD，12个月后出现影像学PD（图3A、B）。

图2

图3

当时患者呼吸急促，间断吸氧，ECOG评分为3。进展2个月后进入佩米替尼临床试验，13.5mg QD 2w/1w Q3W。在佩米替尼开始治疗后2周，患者的总体临床状况就显著改善至ECOG评分为0。患者达到了PR的最佳应答，且无不良反应，直到最后一次随访时，患者仍对佩米替尼有应答（图3C-F）。

讨 论

FGFR信号通路异常激活在肺癌中的发生率为5.6%-8.8%，在美国数据中为第9位最常见变异，在中国患者中为第9-11位。一项在中国肺癌人群中进行的研究显示，FGFR变异的发生率要低得多，在整个队列中为1.9%（210/10966），在鳞状细胞癌组中为6.8%，在腺癌组中为1.3%。然而，需要注意的是，约40%的患者仅使用液体活检标本进行了检测，这可能导致了对实际发病率的低估。在不同的病理类型方面，Helsten等人报道了发病率的显著差异，FGFR变异在鳞状细胞癌和腺癌中分别为13%和4%。此外，上述研究发现FGFR1扩增在鳞癌和腺癌中均为优势亚型。

与ALK和BRAF等其他可作为晚期肺癌治疗靶点的突变相比，FGFR变异具有相似的发生率。然而，目前缺乏特异性靶向FGFR变异的药物。鉴于FGFR变异的发生率相对较高，有几项临床试验正在研究FGFR抑制剂在NSCLC中的临床效果。在LUNG-MAP研究中，FGFR抑制剂AZD4547被用于既往接受过治疗的FGFR变异的鳞状细胞肺癌，但活性极低。此外，一份病例报告表明，在有FGFR融合的肺癌患者中，厄达替尼的疗效显著。

EGFR被认为是NSCLC最明确的治疗靶点，一些研究和病例报道表明，FGFR变异是EGFR抑制剂获得性耐药的机制之一，提示EGFR-TKI治疗进展后再次活检和基因检测的价值。

在本文的2例病例中，患者携带不同的FGFR变异位点。FIGHT-101临床试验是佩米替尼在有FGF/FGFR变异的泛癌种患者和晚期恶性肿瘤患者中开展的第一项人体研究，结果表明，FGFR融合/重排患者的总缓解率最高（25.0%），其次是FGFR突变患者（23.1%）。

一份病例报告显示，2例为FGFR2高水平扩增（CN=16和401）的晚期胃癌患者对第三代FGFR抑制剂福巴替尼（futibatinib）有应答。在本文病例1中，佩米替尼开始治疗前，FGFR1的拷贝数为3，FGFR3的拷贝数为2.4。令人惊讶的是，佩米替尼治疗进展后，患者仍有CN=5.9的FGFR1扩增。在进展后的二代测序中发现了TP53（p.W53*）和PPM1D（p.Q510*）突变，与之前的检测相比，它们是额外的变异，在一些癌症中这些突变被证明是肿瘤的启动子。

在本文的病例2中，检测到FGFR2外显子17和TP63外显子4融合后，患者对安罗替尼表现稳定。值得注意的是，基因融合通常在FGFR2中观察到，常见的融合基因包括BICC1、AHCYL1、MGEA5、TACC等。TP63是一种罕见的融合基因，是TP53基因家族的成员，在上皮和间充质组织的分化和形态发生中起调节作用。在外周T细胞淋巴瘤中，TP63重排与较差的总生存期相关。另一份病例报告也在1例有FGFR-ERC1融合的患者中显示了类似结果，该患者对安罗替尼的应答良好。此外，本文的患者在接受安罗替尼治疗后，对选择性FGFR抑制剂佩米替尼表现出阳性反应，表明佩米替尼在FGFR变异肺癌中具有潜在活性。

据研究者所知，这是首次报告FGFR异常晚期NSCLC患者接受佩米替尼作为二线或后线治疗耐受性良好且有长期临床获益。需要进一步的研究来充分了解佩米替尼在晚期NSCLC中的临床获益，并确定潜在的耐药机制和可能对佩米替尼更敏感的特定FGFR变异。

参考文献：

Gao, Ming et al. “The Efficacy of Pemigatinib in Advanced NSCLC With FGFR Aberration: Case Report.” Clinical lung cancer, S1525-7304(23)00196-1. 12 Oct. 2023, doi:10.1016/j.cllc.2023.10.005