Cell Res:华南理工大学高平/钟秀颖/中国科学技术大学张华凤发现线粒体定位的cGAS抑制铁死亡促进癌症进展

2023-03-04 iNature iNature 发表于上海

环状GMP-AMP合成酶(cGAS)的一个公认的作用是识别细胞质DNA,最近进展也揭示了cGAS可能通过定位到细胞质以外的亚细胞区域而参与一些非感染性的环境。

环状GMP-AMP合成酶(cGAS)的一个公认的作用是识别细胞质DNA,最近进展也揭示了cGAS可能通过定位到细胞质以外的亚细胞区域而参与一些非感染性的环境。然而,cGAS在不同生物条件下的亚细胞定位和功能尚不清楚;特别是它在癌症进展中的作用仍然知之甚少。

2023年3月2日,华南理工大学高平、钟秀颖及中国科学技术大学张华凤共同通讯在Cell Research在线发表题为“Mitochondria-localized cGAS suppresses ferroptosis to promote cancer progression”的研究论文,该研究表明线粒体定位的cGAS抑制铁死亡来促进癌症进展。该研究发现cGAS定位于线粒体,并保护肝细胞癌细胞免受在体外和体内的铁死亡。

cGAS锚定在线粒体外膜,在那里它与动力相关蛋白1 (DRP1)结合,以促进其寡聚。在缺乏cGAS或DRP1寡聚的情况下,线粒体ROS积累和铁死亡增加,抑制肿瘤生长。总的来说,这种以前未被认识到的cGAS在协调线粒体功能和癌症进展中的作用表明,cGAS在线粒体中的相互作用可以作为新的癌症干预的潜在靶点。

图片
 
cGAS最初被发现是一种双链DNA传感器,是先天免疫防御病原体的重要组成部分。在识别并与细胞质microbial DNA结合后,cGAS产生2' 3'-环GMP-AMP (cGAMP),这是一种信使分子,可激活干扰素基因的蛋白质适配器刺激因子(STING),从而触发先天免疫反应。最近的研究扩展了已知cGAS功能的范围,包括通过感知原生DNA在细胞衰老、亨廷顿病、癌症自身免疫性和炎症疾病中的作用。此外,新出现的证据表明,cGAS是癌症进展的一个关键因素,但其在不同癌症进展中的确切功能和机制尚不清楚。
 
癌细胞表现出基因组不稳定和染色体异常,通常导致形成细胞质染色质片段和微核。作为一种细胞质DNA传感器,cGAS通过检测肿瘤来源的DNA并激活STING通路,以细胞自主和非自主的方式启动抗肿瘤免疫在癌细胞的缺氧、氧化应激和营养剥夺等应激状态下,染色质片段可能被包装到外泌体中,随后在宿主抗原提呈细胞中激活cGAS-STING信号,这对肿瘤浸润T细胞的募集和扩张至关重要。因此,一些癌细胞可以沉默cGAS或STING以逃避免疫监视。
 
图片
机理模式图(图源自Cell Research 
 
最近的工作揭示了cGAS在除细胞质外的亚细胞区室中的非典型功能。例如,核cGAS锚定在染色质上,抑制同源重组介导的DNA修复,以应对基因毒性应激诱导的DNA损伤。这些发现表明cGAS在癌症进展中的多种功能,表明cGAS是影响癌症发展的主要因素。众所周知,功能性线粒体通过提供能量和构建模块、控制氧化还原稳态、致癌信号和程序性细胞死亡来支持癌细胞。 cGAS已被证明检测从细胞质中受损线粒体泄漏的线粒体DNA,然而,cGAS与癌细胞线粒体之间的相互作用尚不清楚。
 
该研究结果表明,线粒体定位的cGAS通过促进DRP1寡聚抑制过度的ROS产生和铁死亡来促进癌症进展,这表明靶向线粒体cGAS可能是一种有效的治疗方法。这些发现扩大了人们对cGAS在癌症进展中的功能的理解,并提供了一个框架以指导未来针对其在线粒体中的相互作用的癌症治疗的发展。
 
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41422-023-00788-1

版权声明:
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (0)
#插入话题

相关资讯

Nature子刊:基因改造线粒体,使其利用阳光充电,从而延长寿命

这项研究发现提供了直接的因果证据,证明了挽救与年龄相关的线粒体膜电位下降足以减缓衰老速度,延长健康寿命和寿命。

移植来自母亲的线粒体,首个线粒体增强疗法临床研究,改善6名患儿健康状况

线粒体(mitochondrion),是真核生物细胞的“能量工厂”,线粒体内有一套独立于细胞核的遗传物质——线粒体DNA(mtDNA)。

肺动脉高压中线粒体代谢和动力学的后天失调

PAH仍然是一种从根本上改变生命的疾病。线粒体代谢和动力学的后天失调在PAH中的作用值得进一步研究,并提供许多有希望的治疗目标。

A&R:抗线粒体抗体预测类风湿关节炎侵蚀性疾病的发展

在类风湿关节炎(RA)的细胞外空间中发现线粒体。然而,线粒体是否是类风湿性关节炎自身抗原的来源尚未得到仔细研究。因此,这篇文献研究了RA患者中抗线粒体抗体(AMA)的存在及其意义。

Nature子刊:陈佺/胡俊杰/郝小江合作开发出修补线粒体损伤的小分子融合激动剂

线粒体是调控细胞能量稳态和命运决定的中心。线粒体通过不断融合和分裂以维持正常功能,而分裂与融合失衡导致的线粒体过度碎片化是人类诸多疾病与衰老的重要标志之一。

Developmental Cell:南京大学陈帅/王宏宇团队揭示骨骼肌中脂滴与线粒体动态互作的调控机理

Rab小G蛋白Rab8a是线粒体上结合脂滴的受体,在能量胁迫/AMPK激活情况下,它与脂滴相关蛋白PLIN5相互作用、介导骨骼肌中脂滴与线粒体的结合,进而增加脂肪酸从脂滴向线粒体转运和氧化。