阿尔茨海默病：临床诊疗规范(2020年版)

阿尔茨海默病是一种起病隐袭、呈进行性发展的神经退行性疾病，临床特征主要为认知障碍、精神行为异常和社会生活功能减退。一般在65 岁以前发病为早发型，65 岁以后发病为晚发型，有家族发病倾向被称为家族性阿尔茨海默病，无家族发病倾向被称为散发性阿尔茨海默病。据世界卫生组织报告，目前全球约有5000 万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病是最常见的类型。阿尔茨海默病可能的危险因素包括：增龄、女性、低教育水平、吸烟、中年高血压与肥胖、听力损害、脑外伤、缺乏锻炼、社交孤独、糖尿病及抑郁障碍等。

一、概述

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种起病隐袭、呈进行性发展的神经退行性疾病，临床特征主要为认知障碍、精神行为异常和社会生活功能减退。一般在65岁以前发病为早发型，65岁以后发病为晚发型，有家族发病倾向被称为家族性阿尔茨海默病，无家族发病倾向被称为散发性阿尔茨海默病。据世界卫生组织报告，目前全球约有5000万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病是最常见的类 型。阿尔茨海默病可能的危险因素包括：增龄、女性、低教育水平、 吸烟、中年高血压与肥胖、听力损害、脑外伤、缺乏锻炼、社交孤独、 糖尿病及抑郁障碍等。

二、病理、病因及发病机制

阿尔茨海默病患者大脑的病理改变呈弥漫性脑萎缩，镜下病理改变 以老年斑（senile plaques，SP）、神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT）和神经元减少为主要特征。SP中心是β淀粉样蛋白 （β-amyloid protein，Aβ），NFT 的主要组分是高度磷酸化的微管相 关蛋白，即tau蛋白。在阿尔茨海默病的发病中，遗传是主要的因素之 一。目前确定与阿尔茨海默病相关的基因有4种，分别为淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因、早老素1（presenilin 1， PSEN1）基因、早老素 （presenilin 2，PSEN2）基因和载脂蛋白 E （apolipoprotein E，ApoE）基因。其中，前3种基因的突变或多态性与早发型家族性阿尔茨海默病的关系密切，ApoE 与散发性阿尔茨海默病 的关系密切。目前比较公认的阿尔茨海默病发病机制认为 Aβ的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，其可诱导tau蛋白过度磷酸化、炎症反应、神经元死亡等一系列病理过程。同时，阿尔茨海默病患者大脑中存在广泛的神经递质异常，包括乙酰胆碱系统、单胺系统、氨基酸类及神经肽等。

三、临床特征与评估

（一）临床特征

一般将阿尔茨海默病患者的症状分为“ABC”三大类。

A（activity）是指生活功能改变：发病早期主要表现为近记忆力下降，对患者的一般生活功能影响不大，但是从事高智力活动的患者会出现工作能力和效率下降。随着疾病的进展，工作能力的损害更加突出，同时个人生活能力受损的表现也越发明显。在疾病晚期，患者在包括个人卫生、吃饭、穿衣和洗漱等各个方面都需要完全由他人照顾。

B（behavior）是指精神和行为症状：即使在疾病早期，患者也会出现精神和行为的改变，如患者变得主动性缺乏、活动减少、孤独、 自私、对周围环境兴趣减少、对周围人较为冷淡，甚至对亲人也漠不关心，情绪不稳、易激惹。认知功能的进一步损害会使精神行为症状恶化，可出现片断的幻觉、妄想（多以被偷窃和嫉妒为主）；无目的漫游或外走；睡眠节律紊乱，部分患者会出现昼夜颠倒情况；捡拾收藏废品；可表现为本能活动亢进，如性脱抑制、过度进食；有时可出现激越甚至攻击行为。

C（cognition）是指认知损害：阿尔茨海默病的神经认知损害以遗忘为先导，随后会累及几乎所有的认知领域，包括计算、定向、视空间、执行功能、理解概括等，也会出现失语、失认、失用。

（二）临床评估

如果怀疑患者存在痴呆的可能，建议对患者进行以下评估：

1.完整的体格检查，包括神经科检查。

2.精神状况检查。

3.认知测评：认知功能筛查[简易智能精神状态检查量表(MMSE) 或蒙特利尔认知评估量表（MoCA）]、生活能力评估（ADL）、痴呆严重程度评估（CDR）、认知功能的总体评估（ADAS-Cog），以及专门针对某个特定认知维度的评估如记忆力评估[霍普金斯词语学习测验版（HVLT-R）]、语言能力评估[波士顿命名测验（BNT）]、注意 力/工作记忆评估[数字广度测验（DST）]、视觉空间能力评估[画钟 测验（CDT）]、执行功能评估[连线测验（TMT）]等。

4.实验室检查：除常规生化项目（应包括同型半胱氨酸）外，应重点排除甲状腺功能异常、维生素 B12及叶酸缺乏、贫血、神经梅毒等可能会影响认知功能的躯体疾病。

5.脑电图：用于除外克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD） 等。

6.脑影像：推荐磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） （包括海马相）除外脑血管病变及明确脑萎缩程度，亦可考虑通过氟 脱氧葡萄糖-正电子发射断层成像（fluorodeoxyglucose positron emission tomography，FDG-PET）反映大脑不同部位的代谢水平。

7.阿尔茨海默病生物标志物检查：正电子发射断层成像 （positron emission tomography，PET）扫描显示 Aβ或 tau 成像 阳性。脑脊液中 Aβ42 蛋白水平下降，总 tau 蛋白和磷酸化 tau 蛋白 水平升高。遗传学检查也可进行基因突变的检测。

四、诊断及鉴别诊断要点

阿尔茨海默病的诊断要点为：

• 起病隐袭，进行性加重，出现工作及日常生活功能的损害；

• 以遗忘为主的认知损害，同时还有非遗忘领域如语言功能、视空间、执行功能等的进行性损害；

• 出现人格、精神活动和行为的异常改变。

同时，在做出阿尔茨海默病诊断前，须排除其他常见的老年期神经与精神障碍，如谵妄、老年期抑郁障碍、老年期精神病、中枢神经系统感染及炎症、血管性认知损害和变性病如路易体痴呆、额颞叶痴呆等。

五、治疗原则与常用药物

（一）治疗原则

阿尔茨海默病的治疗原则包括：

• 尽早诊断，及时治疗，终身管理。

• 现有的抗阿尔茨海默病药物虽不能逆转疾病，但可以延缓进展，应尽可能坚持长期治疗。

• 针对痴呆伴发的精神行为症状，非药物干预为首选，抗痴呆治疗是基本，必要时可使用精神药物，但应定期评估疗效和副作用，避免长期使用。

• 对照料者的健康教育、心理支持及实际帮助，可改善阿尔茨海默病患者的生活质量。

   

   

（二）改善认知的药物

1. 胆碱酯酶抑制剂

    

    

• 多奈哌齐(donepezil)：通过竞争性和非竞争性抑制乙酰胆 碱酯酶，从而提高神经元突触间隙的乙酰胆碱浓度。可每日单次给药。常见的副作用包括腹泻、恶心、睡眠障碍，较严重的副作用为心动过缓。多奈哌齐的推荐起始剂量是 5 mg/d（对药物较敏感者，初始剂 量可为 2.5 mg/d，1 周后增加至 5 mg/d），1 个月后剂量可增加至10 mg/d。如果能耐受，尽可能用 10 mg/d 的剂量，使用期间应定期 复查心电图。

   

• 卡巴拉汀（rivastigmine）：属氨基甲酸类，能同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。日剂量大于6mg时，其临床疗效较为肯定，但高剂量治疗时，不良反应也相应增多。目前卡巴拉汀的透皮贴剂已经上市，使该药物使用更加方便。

2. 谷氨酸受体拮抗剂

美金刚作用于大脑中的谷氨酸-谷胺酰胺系统，为具有中等亲和 力的非竞争性 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）拮抗剂。用法为初始剂量 5mg，第 2 周加量至 10 mg、第3周加量至15 mg、第4周加量至 20mg，每日1 次口服。对肾功能有损害的患者，美金刚剂量应酌减。

3. 对中度或中重度的阿尔茨海默病患者，使用1种胆碱酯酶抑制剂和美金刚联合治疗可以获得更好的认知、日常生活能力和社会功能，改善精神行为症状。

4. 2019 年11月2日，国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病。

（三）针对精神行为症状的非药物干预

针对精神行为症状（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）的非药物干预强调以人为本。采用非药物干预措施 可促进和改善功能，促进社会活动和体力活动，增加智能刺激，减少认知问题、处理行为问题，解决家庭冲突和改善社会支持。面向患者的非药物干预方法有环境治疗、感官刺激治疗、行为干预、音乐治疗、舒缓治疗、香氛治疗、认可疗法、认知刺激治疗等多种形式。面向照料者的支持性干预同等重要。制定和实施非药物干预技术时尤其应注意个体化特点。

（四）针对精神行为症状的药物治疗

1.抗精神病药

主要用于控制严重的幻觉、妄想和兴奋冲动症状。抗精神病药使用应遵循“小剂量起始，根据治疗反应以及不良反应缓慢增量，症状控制后缓慢减量至停药”的原则使用。常用的药物包括利培酮、奥氮平、喹硫平等（参考剂量见表 1-1）。对于高龄（通常为 85 岁以上）老人，可选择表 1-1 推荐剂量的 1/2 作为起始剂量。

2.抗抑郁药

主要用于治疗抑郁、轻度激越和焦虑。

常用的药物如曲唑酮（25～100 mg）、舍曲林（25～100 mg）、西酞普兰（10～20 mg，要注意 QTc 间期）、米氮平（7.5～30 mg）等。

3.心境稳定剂

可缓解冲动和激越行为等症状。常用药物如丙戊酸钠（250～1000 mg）。

六、疾病管理 

随着阿尔茨海默病早期诊断和治疗以及总体医疗保健水平的提高，患者的生存时间在逐渐延长。阿尔茨海默病的长程管理，既需要专科医生（精神科/神经科）的指导，也需要老年科医生的支持，更需要社区卫生人员、长期照护机构医护人员的密切配合。阿尔茨海默病患者在不同病期需要解决不同的问题，如语言及运动康复、针对吞 咽困难的物理治疗、营养支持、排便训练等，不仅不同专业人员之间 需要很好地沟通协调，不同机构间也应该做到医疗信息共享，以便为阿尔茨海默病患者提供连续服务。

文源：国家卫健委《精神障碍诊疗规范（2020年版）》