抗生素在炎症性肠病辅助治疗中的研究进展

摘要

药物治疗是炎症性肠病的治疗方式，包括5-氨基水杨酸类、糖皮质激素、生物制剂等主要药物和抗生素等辅助治疗药物。本文将对抗生素在炎症性肠病辅助治疗中的作用及相关机制研究进展做一综述，以期为抗生素在炎症性肠病患者中的合理应用提供参考依据。

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）主要包含克罗恩病（Crohn′s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），目前IBD的治疗药物主要包括5-氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫调节剂和生物制剂等。除以上药物外，抗生素在辅助治疗IBD中有一定作用^[1]。本文阐明抗生素在治疗IBD中的作用及相关机制，为临床合理使用抗生素治疗IBD提供参考。

一、抗生素在治疗IBD中的作用

抗生素在UC和CD辅助治疗中均有一定作用，可以缓解难治性UC和储袋炎病情，以及用于CD并发症的治疗等。

1．抗生素治疗UC的作用：部分抗生素可以使IBD患者疾病获得缓解。口服阿莫西林、甲硝唑、多西环素或环丙沙星治疗中重度UC患儿可获得缓解，还可以缓解糖皮质激素依赖或抵抗以及生物制剂应答不充分的UC患儿病情^[2]。口服万古霉素治疗UC合并原发性硬化性胆管炎可获得持续临床和内镜缓解^[3]。口服万古霉素或联用庆大霉素在难治性极早发IBD患儿中显示有效^[4]。联合使用抗生素（阿莫西林、甲硝唑、多西环素或环丙沙星）可以显著降低儿童难治性UC活动指数评分^[5]。重度UC患者在中毒症状明显时可考虑静脉使用广谱抗菌药物^[6]。

尽管这些抗生素对治疗UC有一定的疗效，但不应因单独使用抗生素而延缓其他常规药物的使用^[7]。回肠储袋肛管吻合术后储袋炎是指术后储袋黏膜产生的炎症，抗生素（环丙沙星、甲硝唑）是急性储袋炎的主要治疗药物，同时可诱导缓解慢性储袋炎^[8]。推荐使用环丙沙星或甲硝唑治疗2周作为急性储袋炎的一线治疗方式，对于慢性储袋炎可考虑抗生素（环丙沙星、甲硝唑、替硝唑、利福昔明）联合口服布地奈德或倍氯米松治疗^[9]。环丙沙星在减轻临床症状和内镜下缓解方面优于甲硝唑，而甲硝唑与布地奈德灌肠两者在诱导缓解时同等有效，但利福昔明和安慰剂相比没有优势^[10]。这些研究说明对于难治性UC患者，使用广谱抗生素可以作为一种短期控制疾病活动的治疗选择。

2．抗生素治疗CD的作用：研究发现甲硝唑单用以及甲硝唑联合阿奇霉素可使CD患儿肠道微生态结构得到明显改善^[11]。在轻中度CD患儿中，当不能获得营养支持治疗时，可以考虑联合抗生素（阿奇霉素7.5 mg·kg-1·d-1，前4周每周5 d，后4周每周3 d；甲硝唑20 mg·kg-1·d-1，共8周）进行诱导缓解治疗^[12]。利福昔明可以诱导缓解中度活动性CD，且不良反应少见^[13]。抗生素（甲硝唑、环丙沙星）、抗结核药物与安慰剂相比，在诱导CD临床缓解和黏膜愈合方面没有效果，目前尚不推荐抗生素用于治疗肠道CD^[14]。在CD手术治疗患者中，使用抗生素可以降低手术切口感染发生率，低剂量甲硝唑（250 mg，3次/d，治疗3个月）可以降低CD手术后的内镜复发率且有很好的耐受性，表明使用低剂量的抗生素可作为回结肠切除术后降低内镜复发率的一个治疗策略^[15]。

肛瘘是CD的一个常见临床表现，其治疗方法包括药物、手术等，最常见治疗药物包括抗生素和生物制剂。一项系统综述和Meta分析发现，低质量的证据支持抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α单克隆抗体（以下简称"单抗"）联合抗生素治疗肛瘘有效^[16]。合并肛瘘或肛周脓肿的CD患儿推荐使用甲硝唑或三代头孢菌素类药物，抗菌药物可作为有感染依据的CD患儿的辅助治疗措施^[17]。CD患儿存在肛瘘时推荐抗TNF-α单抗联合抗生素（甲硝唑30 mg·kg-1·d-1，口服，2 ~ 3次/d；环丙沙星20 mg·kg-1·d-1，2次/d），以及手术治疗作为初始诱导和维持缓解治疗方案^[12]。环丙沙星和甲硝唑等抗生素用于治疗肠外瘘和肛周脓肿时，在改善症状方面显示有效，但尚无试验证明口服抗生素可以促进肛瘘闭合^[14]。推荐抗生素用于肛周脓肿，但不应单独使用抗生素治疗复杂性肛瘘和促进瘘管闭合，环丙沙星联合抗TNF-α单抗可以短期提升抗TNF-α单抗的效果且安全性良好，但对于长期肛瘘愈合率没有影响^[14]。对于妊娠期合并肛周病变的CD患者应尽量避免使用喹诺酮类药物，妊娠早期避免使用甲硝唑，必须使用抗生素时，可与妇产科、药剂科医生及患者充分沟通后共同制定治疗方案。环丙沙星、甲硝唑可经乳汁分泌，哺乳期应尽量避免使用，必须使用抗生素进行治疗时可改为人工喂养^[18]。缓解期CD患者使用抗结核药物相比于安慰剂有预防复发的疗效，但药物相关不良反应却高于安慰剂，由于该研究样本量较少，还需进一步研究确定抗结核药物在缓解期CD患者中维持缓解的作用^[19]。现有证据提示部分抗生素可用于非妊娠期CD患者的辅助治疗，甲硝唑、环丙沙星或者两者联用可用于治疗肛瘘和化脓性并发症。

二、抗生素在治疗IBD合并机会性感染中的作用

IBD患者常合并机会性感染，并增加IBD患者再入院、手术治疗及治疗失败的风险^[20]。IBD患者合并细菌感染时，应视情况考虑减停免疫抑制剂，并应用敏感抗生素治疗^[21]。IBD患者合并军团菌相关肺炎时应使用大环内酯类及氟喹诺酮类药物；合并沙门菌肠炎时应使用氟喹诺酮类药物或三代头孢菌素类药物；合并李斯特菌感染时应使用氨苄西林、阿莫西林或磺胺甲噁唑-甲氧苄啶进行治疗^[20]。接受免疫抑制治疗的IBD患者疾病加剧时应筛查梭状芽孢杆菌感染，IBD患者合并梭状芽孢杆菌感染时可选用万古霉素或甲硝唑，口服万古霉素或非达霉素10 d在治疗非重症梭状芽孢杆菌感染时同等有效，联用万古霉素和甲硝唑相比于单用甲硝唑可以降低患者住院时间和再次住院率^[20]。而对于重症梭状芽孢杆菌感染，应使用口服万古霉素联合静脉使用甲硝唑治疗10 d，对于梭状芽孢杆菌复发可使用口服万古霉素、非达霉素或粪菌移植等^[20]。对于使用2种或3种免疫抑制剂联合治疗的IBD患者可以考虑预防性使用磺胺甲噁唑-甲氧苄啶^[20]。

IBD患者容易合并结核分枝杆菌感染，IBD患者在接受生物制剂、长期糖皮质激素治疗前应通过病史询问以及胸部X线或CT等影像学检查、皮肤结核菌素试验及γ-干扰素释放试验来筛查结核感染^[22]。如果患者有潜在结核感染证据，在接受生物制剂以及其他小分子药物治疗前应预防性抗结核治疗，而一旦诊断为活动性结核感染，则应立即停用抗TNF-α单抗并启动规范抗结核治疗^[20]。研究显示克拉霉素、氯苯酚嗪、利福布丁治疗CD合并副结核分枝杆菌有效，说明抗生素在治疗IBD患者合并结核感染时起着重要作用^[23]。在IBD患者合并机会性感染时应该及时使用合理的抗生素进行治疗。

三、抗生素治疗IBD的可能机制

抗生素在辅助治疗IBD时可以通过调节肠道菌群、减轻肠道炎症反应、调节免疫状态、影响细胞信号通路来发挥治疗作用。

1．抗生素可以调节肠道菌群：肠道菌群在维持正常机体功能中发挥重要作用，IBD患者肠道细菌多样性和丰度都较正常减少^[24,25]。在未使用过抗生素的情况下，IBD患者肠道黏膜组织和血液样本中细菌数量增加。肠道菌群及其代谢产物可以通过作用于遗传易感宿主诱发异常免疫反应，导致机体固有免疫及适应性免疫失调从而导致肠道炎症产生，抗生素可以通过改变IBD患者肠道微生态结构来发挥治疗作用^[26]。抗生素可以通过减少肠道细菌和真菌数量、改变肠道微生物组成来支持有益菌生长、抑制肠道细菌过度生长、减少细菌组织侵袭和微脓肿形成来影响IBD进程^[7,26]。

2．抗生素可以减轻肠道炎症反应：抗生素可以减少促炎细胞因子产生来减轻肠道炎症反应。孕甾烷X受体是一个管理多种外来物质解毒的主要基因，对于维持肠道的完整性至关重要，抗生素可通过孕甾烷X受体来维持肠屏障功能从而起到抗炎作用^[27]。利福昔明和甲硝唑可以减轻狗肠道炎症反应并改善症状^[28]。体外研究显示利福昔明可减少细菌黏附、活化孕甾烷X受体来拮抗TNF-α对肠道上皮细胞的作用，从而抑制核因子к-B介导的促炎炎性介质产生、诱导解毒基因表达并抑制细菌移位到肠系膜淋巴结^[27]。甲硝唑可通过减少结肠羰基蛋白的表达来发挥抗氧化作用并增加结肠黏液层厚度^[29]。

3．抗生素可以调节免疫状态：抗生素可以通过调节免疫功能在治疗IBD中发挥作用。在小鼠结肠炎模型中，小剂量青霉素可以抑制肠道组织促炎细胞因子白细胞介素（interleukin，IL）17的表达，减少小肠黏膜中Th17细胞数量^[30]。米诺环素可以通过其抗菌和免疫调节特性发挥抗炎作用，减少促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-2）、趋化因子（MIP-2、MCP-1）、黏附分子（ICAM-1）以及iNOS和MMP-9酶的表达来改善肠道免疫反应，从而促进肠道损伤修复和预防结肠炎复发^[31]。研究显示克拉霉素、利福布丁、氯苯酚嗪组成的复合制剂可以降低促炎细胞因子TNF-α、IL-6的表达水平，同时使抗炎细胞因子IL-10显著提升，增加还原型谷胱甘肽活性从而减少氧化应激并减少T细胞增殖来发挥免疫调节作用^[32]。在原发性硬化性胆管炎合并IBD患儿中，口服万古霉素增加外周血TGF-β水平和CD4+FoxP3+调节T细胞数量，而不改变Th1或Th2细胞因子产生模式，即万古霉素可以通过免疫调节发挥治疗作用^[33]。通过纠正肠道菌群紊乱和缺陷微生物的代谢功能来修复受损免疫调节细胞的活性是IBD新的治疗策略^[34]。

4．抗生素可以影响细胞信号通路：抗生素可能通过影响细胞信号通路来增强肠上皮细胞屏障功能并抑制IBD相关肿瘤的发生。细胞实验发现抗菌肽A可以减少大肠杆菌黏附于猪空肠上皮细胞并下降TNF-α、IL-6、IL-8 mRNA表达水平，提升跨上皮电阻值并减少空肠上皮细胞细胞旁穿透性^[35]。该研究还提示抗菌肽A可通过下调丝裂原活化的蛋白激酶（和）或细胞外信号调节激酶信号通路来增强猪肠上皮细胞屏障功能。此外，IBD是结肠癌发生的危险因素之一，通过结肠炎小鼠模型研究显示抗生素（万古霉素、新霉素、甲硝唑、环丙沙星）可以通过抑制慢性炎症反应介导的DNA异常甲基化从而抑制肿瘤发生^[36]。

四、抗生素治疗IBD的争议

尽管抗生素在辅助治疗IBD中起着重要作用，但也存在着一些争议。通过观察性的队列研究和Meta分析发现，尽管在急性加重的IBD住院患者中，糖皮质激素联用抗生素（环丙沙星、甲硝唑或两者联用）相比于单独静脉使用糖皮质激素可以降低UC患者药物转换治疗率，但IBD患者住院时间、手术治疗需要、短期和随访1年的住院率差异无统计学意义，提示抗生素的作用有限^[37]。前瞻性研究发现抗生素（甲硝唑、环丙沙星）暴露IBD患者疾病活动度更高，C-反应蛋白水平以及激素、生物制剂使用率更高，提示疾病程度更严重且症状控制不佳，但尚不确定是否为因果关系^[38]。IBD患者使用抗生素治疗后容易引起肠道菌群失调，还存在导致抗生素耐药的风险^[26]。使用抗生素治疗时还需要注意到药物相关不良反应，如环丙沙星可以导致光敏性、肌腱炎、抑制胎儿和儿童软骨的生长等，长期大剂量使用甲硝唑可能导致永久性周围神经病变等^[39]。Cochrane系统评价显示抗生素（环丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、利福昔明、磺胺甲恶唑）相比于安慰剂对于诱导缓解和改善CD患者症状有一定作用，但中高质量的证据提示使用这些抗生素带来的益处在活动性CD中非常有限，高质量的证据提示使用抗生素与安慰剂相比，未增加不良反应发生风险^[40]。另外，抗生素在预防CD复发中的作用尚不确定。关于抗生素在CD维持缓解中的利弊目前还没有确切结论，还需要更多研究来确定抗生素在治疗CD中的获益与风险^[40]。IBD患者使用抗生素应该个体化，基于基因、免疫标志、微生物特征以及临床表型对IBD患者进行分层可能有助于选择特定的抗生素用于治疗^[41]。

综上，抗生素作为IBD的一种重要辅助治疗策略，在IBD患者存在储袋炎、腹腔及肛周脓肿、肛瘘等并发症以及合并其他机会性感染的情况下可以谨慎地选择部分抗生素来进行治疗。另外，部分抗生素在治疗IBD时显示具有抗炎及调节免疫功能等作用，这也应该引起研究者的重视。由于抗生素在临床实践中被广泛使用，抗生素在IBD治疗中可能存在疗效的机制尚未完全阐明，仍需要高质量的研究来进一步揭示抗生素在辅助治疗IBD中的作用。

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