达比加群临床应用疗效与安全性再聚焦:RE-LY研究

    本届美国心脏学会（AHA）会上，关于新型口服抗凝药物的多项研究结果揭晓，引起了现场参会者的热烈讨论。其中，第一个在美国批准用于房颤卒中预防的达比加群，在上市一年后更是受到了广泛关注（达比加群在中国即将上市），有多项研究探讨了达比加群酯应用于房颤复律患者、房颤伴心衰患者以及围术期房颤患者的疗效及安全性。现简要介绍如下，希望对广大读者有所裨益。

1 达比加群酯在房颤复律患者中的应用

RE-LY研究的亚组分析结果显示，对于接受心脏复律的房颤患者来说， 达比加群酯可以作为替代华法林预防卒中的一个安全选择。

此亚组分析比较了达比加群酯与华法林对于RE-LY研究三年期间经历心脏复律患者心脏复律后30天的卒中预防效果。研究中，1270例接受复律的患者共接受了1983次心脏复律（包括药物复律和电复律）。其中，达比加群酯110 mg bid组患者共接受647次心脏复律；达比加群酯150 mg bid组患者共接受672次心脏复律；华法林组患者共接受664次心脏复律。结果显示，三组各有87.5%、88.7%及89.6%的患者成功转复为窦性心律。所有治疗组患者中的卒中和全身栓塞发生率均较低。且达比加群酯两个治疗组和华法林组患者的卒中和全身栓塞发生率相似（图）。

RELY 房颤复律患者亚组分析显示，达比加群两个治疗组预防卒中和全身性栓塞的疗效与华法林相当

2 达比加群酯在房颤导管射频消融患者中的应用

目前导管消融已经成为房颤节律控制的主要治疗手段，而在房颤导管消融之后应对所有患者继续给予华法林抗凝治疗至少2个月。在这些患者中，达比加群酯能否也能作为替代华法林的抗凝治疗药物尚缺乏相关研究资料。近来Thomas J Bunch等的研究共纳入108例用冷盐水导管行射频消融治疗的症状性房颤患者，在拔鞘后6小时开始给与达比加群酯抗凝治疗。之后密切随访消融后3个月内的药物副作用、轻度或大出血以及血栓栓塞等。其中达比加群酯在59%的患者中用作华法林过渡治疗，在41%的患者中被用单药治疗，期间所有患者均接受了质子泵抑制剂治疗。结果因消化道症状而停用的有2例，因插管部位出血而停用的有2例（均作为过渡治疗）。未观察到延迟心包填塞、需手术的血管损伤或TIA/脑血管意外。研究者认为，在房颤导管消融患者中，达比加群酯作为华法林过渡治疗药物或单药治疗药物均具有较好的安全性和卒中预防作用。

3 达比加群酯在房颤伴心力衰竭患者中的应用

房颤和有症状性心衰（sHF）往往同时存在。在HF患者中，房颤是死亡和卒中的预测因子。在行抗凝治疗的房颤患者中，HF是出血的危险因素之一。RE-LY试验共纳入4904例基线时具有症状性HF（即NYHA >2）的患者和13203例无HF的患者。Jorge Ferreira1等在既往伴sHF的患者中对比了达比加群酯和华法林的效果，这些亚组分析显示，无论患者是否伴有sHF，达比加群酯 150 mg bid优于华法林（0.75对0.61）、而达比加群酯 110 mg bid不劣于华法林（0.99对0.86；P=0.66）的结论仍然保持不变。在大出血事件方面基线sHF不具有显著的治疗影响：达比加群酯 110 mg伴或不伴sHF的HR为0.83对0.79；达比加群酯 150 mg伴或不伴sHF的HR为0.79对0.99，P＝0.21。此外，无论是否存在基线sHF，两种剂量达比加群酯的颅内出血的发生率均显著低于华法林：达比加群酯 110 mg伴或不伴sHF的HR为0.34对0.28；达比加群酯 150 mg伴或不伴sHF的HR为0.39对0.42，P＝0.80。

因此，在伴有sHF的房颤患者中，达比加群酯在预防卒中/SEE、发生大出血和颅内出血事件等方面相对于华法林的优势基本一致。

4 达比加群酯在围手术期患者的应用

一般认为，终止抗凝治疗可能导致由所谓“反跳现象”引起的心血管事件增多。Gregory W Barsness等进行的研究以行骨科大手术并且接受口服达比加群酯或依诺肝素治疗的患者作为受试者，对治疗期间和治疗后的ACS事件发生率进行了评估。RE-MODEL、RE-NOVATE和RE-MOBILIZE试验中的患者被随机分配给予每日一次达比加群酯 150 mg（2737例）或220 mg（2682例）或依诺肝素（2716例）治疗6~35天，并对其随访至术后90天。基于研究者报告确认治疗和随访期间的ACS。结果显示，在治疗期间，达比加群酯 220 mg组、达比加群酯 150 mg组和依诺肝素组分别有4（0.1%）、14（0.5%）和11（0.4%）例患者发生ACS事件；治疗后分别有1（<0.1%）、1（<0.1%）和4（0.2%）例患者发生上述事件。通过设盲中心判定，达比加群酯 220 mg和150 mg组患者分别有16（0.6%）和26（0.9%）发生确定/可能ACS事件，依诺肝素组为20例（0.7%）；治疗后上述三组分别有2（<0.1%）、2（<0.1%）和7（0.3%）例出现中心判定的确定/可能ACS事件。组间差异均不具有统计学意义。因此，这两种抗凝药物在骨科术后人群中是否在停药后会产生具有临床意义的“反跳”效应尚需进一步的研究。

此外，关于围手术期的出血风险，Jeff S Healey按照围手术期定义为术前7天至术后30天，对4615例至少接受了一次手术的患者进行了研究分析。其中包括诊断性操作（30%）、起搏器或ICD植入（14%）、牙科手术（13%）、PCI（3%）和CABG（2%）。患者平均年龄76岁，男性66%，平均肌酐清除率为74 ± 27 ml/min。结果显示，与华法林相比，接受两种剂量达比加群酯治疗的患者在围手术期大出血风险或其他出血转归方面无显著差异（表）。在三组患者中，行急诊手术者的围手术期大出血风险显著高于行择期手术者（达比加群酯110 mg组：17.5%对2.7%；达比加群酯150 mg组：17.4%对3.8%；华法林：21.7%对3.3%；P均<0.001）；然而，就各种类型的手术而言，大出血发生率无显著差异。在三组患者中，大手术时情况下的大出血较小手术时更为常见（达比加群酯110 mg bid：6.3%对1.9%；达比加群酯150 mg bid：6.4%对3.2%；华法林：8.0%对1.8%；P均<0.01）。然而，各治疗组之间无显著差异。提示两种剂量达比加群酯与华法林相比围手术期的出血风险均未升高，即便在行急诊手术或大手术的患者中亦为如此。

RELY 研究总体结果显示，达比加群150mg预防卒中和全身性栓塞的疗效明显优于华法林，而达比加群110 mg与华法林相当

5 小结

由于华法林使用上的限制，中国房颤患者的抗凝治疗很不充分，需要比华法林更理想的抗凝药物。新型抗凝药物达比加群酯上市后，在国外受到了临床医生的广泛关注。根据FDA的统计调查，美国已有32万例房颤患者应用了该药物。上述AHA发布的多项研究结果显示，达比加群酯可安全用于房颤患者、房颤伴心力衰竭患者、围术期患者，可有效预防这类患者卒中等事件的发生，疗效与安全性结果与大型研究RELY及其他研究保持一致，为中国临床医生应用达比加群酯提供了更充分的循证医学证据。