大咖来啰：直面肺癌三线治疗的尴尬：血管靶向药物的破冰时代
2017-11-16 佚名 肿瘤资讯
近年来，血管靶向药物的研究进行地如火如荼，值得自豪的是，由我国自主研发的抗肿瘤药物也逐渐登上国际舞台并取得喜人成绩。然而，即使各种新型抗肿瘤药物相继上市，晚期NSCLC的三线治疗仍然缺乏标准治疗。究竟这种尴尬的局面何时才能得以终结？面对纷繁复杂的药物，如何合理选择才能使患者的生存获益最大化？未来血管靶向药物将何去何从？《肿瘤资讯》特此采访了北京协和医院的张力教授和复旦大学附属中山医院张新教授，针对
近年来，血管靶向药物的研究进行地如火如荼，值得自豪的是，由我国自主研发的抗肿瘤药物也逐渐登上国际舞台并取得喜人成绩。然而，即使各种新型抗肿瘤药物相继上市，晚期NSCLC的三线治疗仍然缺乏标准治疗。究竟这种尴尬的局面何时才能得以终结？面对纷繁复杂的药物，如何合理选择才能使患者的生存获益最大化？未来血管靶向药物将何去何从？《肿瘤资讯》特此采访了北京协和医院的张力教授和复旦大学附属中山医院张新教授，针对NSCLC的三线治疗现状和血管靶向药物的后续研究进展进行了深入探讨。
肺癌三线治疗标准混乱，血管靶向药物表现惊喜
张新教授：目前临床上肺癌的三线治疗主要是根据一些证据级别不高的数据来选择较为可行的治疗方案，实际上并无较强的循证医学证据的支持和指导，这是三线治疗方案的尴尬现实。特别是诸多治疗方案究竟适用于哪一线治疗，都是需要根据不同的适应人群来加以选择的。比如，EGFR TKI适用于EGFR突变患者的一线治疗，那么原来的一线化疗方案就可以作为靶向治疗失败后的二线治疗；而此前推荐的二线化疗方案又可以用作三线治疗。通过多种治疗方案的合理应用，晚期NSCLC患者可以接受更多线的治疗，进一步延长生存期。
张力教授：血管靶向药物种类繁多，既往已有恩度、贝伐珠单抗等，但其在肺癌一线、二线甚至三线的单药使用均没有取得令人满意的结果。随后，也有一些多靶点抗血管生成药物，如索拉非尼、阿帕替尼等也在肺癌领域进行了尝试，同样也未能在临床试验中达到满意的效果，因此有较大的临床应用限制。近两年来，多项开展已久的研究终于有了初步结果，比如我参与的安罗替尼用于晚期NSCLC三线及以上治疗的临床试验。由此看出，最早的单抗类药物或是大分子血管靶向药均未在晚期NSCLC的三线治疗中取得显着效果。而多靶点小分子抗血管生成的药物，最可喜之处在于单药使用即可使患者获益，虽然目前来看，其客观有效率还不是很高，但是它在一些病人中确实能有较显着的抗肿瘤活性。虽然目前暂无合适的检测方法来筛选潜在获益人群，但未来如果做到精准选择对药物高敏感度的病人，小分子抗血管生成药物的作用将更有针对性，患者的临床获益也会更显着。
精准治疗时代，靶向药物各领风骚却又何去何从？
张新教授：按目前的循证医学证据和国际上的多种指南推荐，无论是驱动基因突变阳性还是阴性的患者，一线、二线治疗方案已经明确，关键问题便在于三线治疗，各大指南目前并没有明确的推荐方案，某些可以考虑参加临床试验，但患者是否能够从探索性研究中获益却是完全未知的。此外，免疫检查点抑制剂并未在中国上市，国内的晚期NSCLC患者并无机会使用免疫治疗，这就意味着我们需要不断探索。近两年来，中国人自主研发的抗血管生成的小分子多靶点药物，例如安罗替尼，已经在晚期NSCLC三线治疗中做出了阳性结果。从今年ASCO会议上公布的三期研究结果来看，安罗替尼组的OS及PFS均达到显着统计学差异。我们知道，能让经过多线治疗后的病人PFS延长3-4个月是极其不易的。对比美国开展的贝伐珠单抗一线治疗NSCLC的研究，问世之初也是极具突破性的进展，但在传统TC方案的基础上联合贝伐珠单抗也仅延长了2个月的中位OS。而安罗替尼的研究中，患者的PFS能够延长3-4个月，可见其不易之处。所以，虽然安罗替尼还未上市，我们相信安罗替尼将为晚期NSCLC的三线治疗提供更多选择。
张力教授：驱动基因阳性的晚期NSCLC一线、二线治疗方案的数据已经相当成熟、结论也已勿庸质疑。但是即便如此，（由于大规模临床试验数据在此方面的缺失，这些患者在三线及以上治疗方面暂无可推荐的方案）临床上也只是普遍接受化疗。国内虽然有一些药物的临床研究，比如卡博替尼、CDK4/6抑制剂等，但是前期结果并不是很乐观。而针对KRAS突变，卡博替尼看似研发前景不错，但还需进一步的数据证实。我个人参加了安罗替尼的临床研究，从目前所得到的临床数据来看，安罗替尼有效性及安全性都不错。不过，安罗替尼目前还需加强数据分享和学术推动，进一步促进公众对安罗替尼的了解。
改写肺癌三线治疗指南指日可待，安罗替尼又该剑指何方？
张力教授：任何药物研发都是从晚期病人后线治疗取得确切疗效之后，逐渐向前线治疗推进的。血管靶向药物与其他类型药物的联合使用也倍受关注，比如与EGFR-TKI、ALK抑制剂、化疗、甚至免疫治疗等的联合。首先，血管靶向药物的优势在于作用宽泛，对不同的瘤种、病理类型均有一定作用。其次，与静脉使用的单抗相比，小分子血管靶向药物的严重副反应（比如大咯血）较少，用药更为安全。安罗替尼已经在三线及以上的肺癌病人身上取得了很好的疗效，那么下一步是否可以向二线、甚至一线继续推进？我们的后期总结认为，安罗替尼可能还需要挖掘优势人群，才能更好地向前推进。
张新教授：将来NSCLC的三线治疗可能会变得更加复杂，需要综合考虑靶向、化疗、免疫治疗等，当然也会变得更加精准、更加个体化。精准、个体化就意味着需要进行基因检测，比如有明确驱动基因突变的患者，一线首选靶向药物；靶向药耐药后，二线可以选用新一代靶向药物、或者根据继发性耐药突变选用二线靶向药物。但是，有明确驱动基因突变的病人是否可用免疫治疗呢？根据现在的研究结果来看，免疫治疗可能并不适用。另外，如果PD-L1表达50%以上的病人，一线已经推荐使用免疫治疗。如果仅有部分细胞存在PD-L1高表达，现在的一些临床试验也可以使用免疫治疗作为二线方案；三线再考虑化疗或者其它多靶点治疗。
目前，国际上很少有针对用药顺序做头对头的临床试验的尝试，仅有部分是针对一线TKI和化疗的交叉治疗方案的探索，但因为研究设计的问题等，目前的研究结果还未被广泛认同。那么，现在加上三线治疗，哪种排兵布阵的疗效更好？如果能够做出这样的前瞻性研究是最好的；但如果没有进行前瞻性研究，现在强调的大数据或者真实世界的数据分析也可以进行尝试，或许能够得到更好的结果。
总体而言，后面越多线的治疗，越需要高效低毒的药物。
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