【ASH继续教育】AML患者优化移植后结局的方法

优化AML移植后结局

由于供者选择、移植预处理方案和支持治疗措施的改善，异基因造血细胞移植 (HCT) 这一根治性治疗手段现在可以提供给更广泛的患者人群。然而，移植相关发病率和死亡率的风险仍然存在，因此 HCT 前适当的移植候选者检查以进行风险分层和 HCT 后的管理计划对于其成功至关重要，包括包括了解和识别潜在恶性疾病复发、移植物抗宿主病和患者可能易患的感染性并发症的风险，无论异基因供者类型如何。该领域的新进展以及新的治疗范例允许在 HCT 前制定治疗计划，以个性化地缓解患者潜在风险。

2023年ASH继续教育项目通过多个病例，重点关注影响 HCT 决策的因素，以及基于个体 HCT 患者的临床情景来优化 HCT 后结局的方法和策略。

前言

来自异基因供者 (HCT) 的健康造血干细胞移植是改善其他手段治愈的血液疾病结局的治疗选择。随着更安全的移植预处理方案、支持性护理措施和加强供者选择方法的发展，HCT现在可以提供给更广泛的人群，而每年 HCT 手术数量的增加便反映了这一点。当然由于 HCT 存在风险（复发、器官衰竭、治疗毒性、移植物抗宿主病 [GVHD]）（图1），还需要详细的患者评估，以确定最合适的 HCT 治疗算法。

临床案例1

1例32岁女性患者为FLT3-ITD突变急性髓系白血病 (AML)，正在考虑接受HCT。接受诱导化疗及 FLT3-ITD 抑制剂，随后接受巩固化疗。通过 FLT3-ITD 聚合酶链反应-二代测序（灵敏度约为1×10^-6），患者仍有可测量残留病灶。患者的姐姐被确定为全相合同胞供者，使用清髓性预处理 (MAC) 进行HCT。第+30天骨髓活检标本证实其处于形态学缓解状态，且 FLT3 聚合酶链反应-二代测序结果为阴性。患者开始接受吉瑞替尼治疗并持续2年，HCT后仍处于缓解状态。

药物维持治疗

无论供者类型如何，疾病复发仍是 HCT 失败的主要原因（图1），而维持治疗可降低 HCT 后复发的风险，但广泛应用于所有患者存在过度治疗的风险，因此关于确定理想的患者亚群、微小残留病检测、治疗持续时间和药物干预的问题仍然存在。其他考虑因素包括 (1) 基础疾病风险本身，(2) 预处理强度，(3) 缓解状态，(4)HCT后患者恢复，(5) 维持治疗的毒性风险。市售药物已取得有前景的进展，大多数可用于 AML 和骨髓增生异常综合征 (MDS) 的靶向维持治疗（图2）。

AML/MDS的HCT后维持治疗

FLT3-ITD很常见(约25%的AML患者)，在一线诱导化疗中联合FLT3抑制剂以及常规使用HCT作为巩固治疗可改善患者结局。尽管取得了这些进展，HCT后的复发风险仍有30% ~ 40%。几项前瞻性随机试验评估了酪氨酸激酶抑制剂维持治疗，不同患者人群中具有不同程度获益的疗效。SORMAILN研究（索拉非尼维持治疗）纳入83例患者，但由于5年后的累积效果不佳而提前终止，但显示HCT后给予长达2年的维持治疗比安慰剂有2年无复发生存率(RFS)获益(85.0% vs 53.3%，P=0.002)。在一项更大规模的3期随机安慰剂对照研究(n=202)中，HCT后30 ~ 60天开始的6个月索拉非尼维持治疗较安慰剂有类似获益，2年无白血病生存率分别为78.9%和56.6% (P<0.0001)。评估midostaurin的RADIUS研究未显示在维持治疗中有RFS获益，但该研究的统计学效力不足。最近，血液和骨髓移植临床试验网(BMT CTN) 1506/MORPHO研究(NCT02997202)公布了备受期待的结果，它是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心、多国研究，将356例FLT3-ITD AML患者随机分组，分别接受为期2年的吉瑞替尼120 mg或安慰剂治疗。虽然该研究未达到主要终点RFS(风险比[HR]=0.679；双侧P=0.052)，但证实HCT前和HCT后FLT3-ITD微小残留病患者接受吉瑞替尼维持治疗具有获益(HR=0.2；P=0.0065)。因此，维持治疗可能对存在微小残留病的患者最有益。

髓系肿瘤中其他可作为治疗靶点的突变仍处于开发早期阶段，包括IDH1和IDH2的突变。多项早期研究分别评估了HCT后口服小分子抑制剂ivosidenib和enasidenib，以及IDH1和IDH2抑制剂。Fathi及其同事报告了在1期研究中，对存活患者进行25个月的中位随访时，63%的患者(n=12)完成了全部12个周期的计划治疗，2年复发率为16%。同样，在1期研究中评估HCT后ivosidenib维持治疗时，患者的耐受性良好(n=18)，只有1例患者因不良事件停止维持治疗；2年复发率、非复发死亡率(NRM)和总生存率(OS)分别为19%、0%和88%。正在进行中的临床试验将进一步阐明这些药物维持治疗的疗效。

由于当前药物可能无法靶向许多高危突变，因此其他作用更广泛的药物值得关注，其中去甲基化药物可能是一个有吸引力的选择，因其具有耐受性，且有可能通过增加肿瘤抗原表达和扩大免疫调节T调节性细胞来增加移植物白血病效应。然而现有数据相互矛盾，可能原因为不同患者人群和给药方案。早期研究表明，阿扎胞苷(AZA)和地西他滨均有前景。一项三期随机研究中，187例高危AML和MDS患者接受HCT后给予AZA (32 mg/m²/d静脉给药×5天，每28天1次，共12个周期)维持治疗或观察，结果RFS和OS差异无统计学意义(p>0.05)。AZA口服制剂（CC-486）或可解决HCT后静脉给药的挑战，目前正在一项3期、随机、安慰剂对照研究中评估(表1；NCT04173533)。最后，为了增强去甲基化药物的疗效，目前正在探索将BCL-2抑制剂和BH3类似物维奈托克(维奈克拉, VEN)联合治疗高危髓系疾病。Wei等基于1期预设的预后标准，在高危AML (n=17)和MDS (n=3)患者中前瞻性评估了地西他滨/VEN联合治疗，随后进行了2期研究，结果表明在这一高危人群中，两种治疗的2年OS和无事件生存率均为85%。此外，AZA/VEN的4期研究也在进行中(NCT04161885)。

结论1：维持治疗策略是一种有前景的预防复发的方法。还需要进一步的随机临床试验来确定获益，并确定最适合维持治疗的患者人群，目前有多项临床试验正在进行(表1)。

临床案例2

1例68岁非裔美国男性诊断为高危MDS，非亲缘登记供者搜索显示没有人类白细胞抗原(HLA)相合供者。其子为单倍体相合(haplo)供者，随后接受减低强度预处理(RIC)HCT和外周血动员干细胞(PBSC)移植。GVHD预防包括后置环磷酰胺(PTCY)(+3天和+4天)联合他克莫司(TAC)和吗替麦考酚酯(MMF)；在+35天停用MMF。患者有轻度1级皮肤急性GHVD，外用类固醇可控制。TAC最终在+180天停用。HCT后12个月，患者无MDS证据，供者嵌合率为100%，无GVHD。

HCT中预防GVHD的方法

HCT的挑战之一危预防复发和控制GVHD之间的相互作用。钙调神经磷酸酶抑制剂(如TAC)联合其他GVHD预防疗法（包括甲氨蝶呤[MTX])已成为公认的标准。基于haplo背景下的初步研究，PTCY在GVHD预防方面取得的进展使其随后得以广泛采用。PTCY平台在预防HLA不同的单倍体移植中GVHD方面取得巨大的成功，并获得有希望的生存结果，改变了整个移植界的格局。该方案为PTCY用于不相合无关供者铺平了道路，现在又将其用于匹配良好的供者，将在本节中讨论(表2)。

PTCY作为亲缘相合、无关相合及不相合无关供者HCT的GVHD预防措施

BMT CTN曾在一项2期随机研究中比较3种GVHD预防方案的疗效，比较了TAC/MMF/PTCY (n=92)或TAC/MTX/硼替佐米(n=89)或TAC/MTX/maraviroc(n=92)并与同期TAC/MTX进行对照(n=224)，以确定使用相合亲缘和无关供者(BMT CTN 1203)及RIC时最有希望的方法。研究表明，与使用TAC/MTX相比，使用PTCY/TAC/MMF具有获益。因此BMT CTN随后启动了1703研究，这是一项使用相合亲缘或7-8/8相合无关PBSC供者进行RIC HCT的三期研究，对比标准TAC/MTX (n=217) 和PTCY/TAC/MMF (n=214)。PTCY组1年无GVHD/无复发无进展生存期(GRFS)显著改善(HR= 0.641；P=0.001)，校正后1年GRFS率为52.7%， TAC/MTX组为34.9%。PTCY组和TAC/MTX组第100天III-IV级急性GVHD发生率分别为6.3%和14.7% (P=0.001)， 1年慢性GVHD发生率分别为21.9%和35.1% (P=0.005)。这项具有里程碑意义的研究支持在接受RIC的相合供者HCT中采用GVHD预防的新标准治疗。

在MAC背景下，BMT 1301评估了三种情况：(1)体外CD34⁺选择去T细胞的PBSC移植物(n=114)，(2)未经处理的骨髓移植物，在HCT后+3和+4天使用单药环磷酰胺50 mg/kg (n=114)，(3)未经处理的骨髓移植物，使用TAC/MTX (n=118)。1组意向治疗的2年慢性GVHD(中度或重度)和慢性无复发生存率为50.6%(与3组相比的HR=0.80；P=0.24)，2组为48.1%(HR=0.86；P=0.41)，对照组为41.0%。该研究最重要的发现之一在于，TAX/MTX队列的2年累积NRM率出奇地低（7.9%），2年OS为76.1%；尽管该治疗组的慢性GVHD发生率最高(2年时33.7%)，但较低的NRM和复发率使其与其他治疗方法相当。例如，CD34⁺选择组的2年慢性GVHD累积发生率最低（8.9%），而2年NRM最高（21.5%）。因此，该研究未能证明，该研究人群中与TAC/MTX相比，无钙调神经磷酸酶预防可改善慢性无复发生存期。然而，额外的GVHD预防治疗可能有助于联合PTCY用于预防GVHD。还需要进一步研究来阐明PTCY在接受MAC和PBSC移植物的患者中的疗效，以填补这一知识缺口。此外，PTCY与abatacept和JAK抑制剂等新药的联合治疗也在探索中，目的是利用PTCY的疗效改善GRFS。

这些成功促使研究者在更多HLA不同的供者(包括不相合无关供者)中评估PTCY。在美国国家供者骨髓计划开展的一项2期研究中，在接受MAC或RIC预处理化疗的患者中，评估了使用至少一个HLA等位基因不相合的供者(4-6/8)用PTCY/MMF和西罗莫司预防GVHD。所有患者(n=80)均于第0天接受新鲜骨髓移植，移植后+3、+4天接受PTCY，移植后+5天开始接受西罗莫司+MMF。所有患者的1年OS为76%， MAC和RIC的1年OS分别为72%和79%。在GVHD方面，接受MAC治疗的患者1年时的III-IV级急性和慢性GVHD发生率分别为18%和36%；RIC组无III-IV级急性GVHD，慢性GVHD发生率为18%。值得注意的是，该研究纳入了48%的少数人种或民族。ACCESS研究(NCT04904588)进一步扩展了改经验，使用MAC和RIC评估了不相合无关供者PBSC在成人患者中的疗效，并评估了儿童分层；这项备受期待的研究解决了进一步降低NRM和GVHD风险这一尚未满足的患者需求，预计研究将于2023年完成。

PTCY的毒性考虑

环磷酰胺是氮芥烷化剂，它在历史上与出血性膀胱炎、肾功能不全以及心脏毒性(包括心肌病、心律失常和心包炎)相关。随着PTCY使用范围的扩大，已有一些关于HCT后早期心脏事件的报道，接受PTCY的患者心脏毒性的发生率为7%~19%。HCT前的检查包括详细的心脏病史和功能评估。对于选择接受这些药物治疗且HCT前发现心脏异常的患者，应考虑密切监测心功能。目前正在开展研究，以确定有助于减少GVHD、同时将毒性降至最低的PTCY最低有效剂量(NCT05436418)。免疫失调导致的感染性并发症将在下文讨论。

结论2：PTCY预防GVHD的进展改善了GVHD患者的预后，多项前瞻性研究显示预后良好。鉴于GVHD结局和生存期的改善，其将HCT的治疗潜力扩大到更广泛的患者人群。正在进行中的前瞻性研究也为通过新型联合疗法改善GVHD结局的可能性带来了希望。

临床案例3

一名42岁女性因高危单体核型AML接受清髓性预处理，随后使用其单倍体相合同胞供者(姐妹)进行HCT。计划的GVHD预防包括在+3日和+4日给予PTCY。受者和供者均为巨细胞病毒(CMV)血清学阳性。除了标准的预防性抗微生物药物外，患者将从HCT后第0日至第+28日开始每日服用letemovir，并持续至第+100日，用于CMV预防。

预防感染的新方法

详细的移植前评估包括，为HCT后的特定个体化抗菌药物预防制定计划，但HCT后的CMV感染仍临床相当多。移植前受者和供者的CMV血清状态均可影响移植后CMV的再激活，其中CMV血清阳性的受者移植后发生再激活和CMV疾病的风险最大。值得注意的是，无论供者类型如何，PTCY受者的CMV感染风险均最高；国际血液和骨髓移植研究中心的一项分析中，无论供者类型如何，CMV血清阳性HCT受者的CMV感染均最高。根据GVHD预防类型进一步评估血清阳性受者的CMV感染风险，接受钙调磷酸酶抑制剂的亲缘同胞(n=1065)的CMV感染风险较低(HR=24.4)，接受PTCY的亲缘同胞(n=279)的CMV感染风险较高(HR=47.7)，而接受PTCY的单倍体相合受者(n=545)的CMV感染风险最高(HR=50.3) (P<0.001)。

考虑到更昔洛韦等药物的毒性，CMV监测和抢先治疗一直是标准治疗。研究性药物已在HCT中进行评估，但口服药物brincidofovir和mirabavir均未证实其在3期研究中的获益。最近，在CMV血清阳性移植受者中开展的一项3期、双盲、安慰剂对照研究评估了病毒终止酶复合物抑制剂letemovir预防CMV的疗效。在HCT后24周时，letemovir治疗组的感染率(122/325[37.5%])显著低于安慰剂组(103/170[60.6%])；与安慰剂组相比，letemovir组没有过量毒性，且全因死亡率较低。

PTCY还可增加非CMV疱疹病毒(NCHV)感染的风险。在迄今为止规模最大的此类研究(超过1100例单倍体相合和相合同胞受者)中，PTCY组的NCHV)相关感染发生率为11%，而在接受钙调神经磷酸酶GVHD预防的相合同胞中为4% (P<001)，其中HHV-6是最常见的病毒感染(P=0.004)。此外NCHV感染也与NRM相关。目前的前瞻性研究正在评估药物之外的其他平台的疗效，包括使用定向浓缩抗体和过继细胞免疫疗法对CMV进行抗病毒控制(NCT05370976；NCT04056533)和NCHV感染(NCT05305040)，以满足这一持续需求

结论3：接受去T细胞GVHD预防策略的患者有CMV再激活和感染的风险。因此，在此类患者中应考虑使用有效的积极CMV预防策略——letemovir，这一点已在PTCY的研究中得到证实。还需要更多的前瞻性研究来评估新的移植治疗平台，以改善免疫重建和识别感染风险的机制。

总结

通过确定HCT治疗失败的最常见原因，可以考虑在个体HCT受者中采用风险缓解策略，以优化HCT结局。结合HCT前检查，治疗计划可以量身定制，以勾画出全面的治疗计划。目前正在开发用于这些高危情况患者的新药和联合疗法，以进一步改善HCT结局；将根据基础疾病、年龄、种族差异、合并症和感染等基础风险因素，将这一治疗方案扩大到更广泛的患者人群。

参考文献

Mishra A.Approaches to optimize outcomes in transplant recipients.Hematology Am Soc Hematol Educ Program . 2023 Dec 8;2023(1):723-730. doi: 10.1182/hematology.2023000459.