结直肠癌肝转移
2011-06-07 MedSci原创 MedSci原创
病历摘要患者：女性，43岁。主诉：降结肠癌肝转移原发灶切除术后1月余。病史：患者于2005年5月无诱因出现腹痛，为绞痛，排便后可缓解；便秘及腹泻交替，同时伴有体重减轻；无发热、呕吐，无心悸、胸痛等。2005年8月，患者在当地医院接受结肠镜及CT检查，被诊断为“降结肠腺癌，同时性肝转移”，遂接受开腹探查。术中所见：病变位于降结肠处，肝下缘区广泛粘连，肝S2、 S3、S5～8段表面均见1.5～2.0
病历摘要
患者：女性，43岁。
主诉：降结肠癌肝转移原发灶切除术后1月余。
病史：患者于2005年5月无诱因出现腹痛，为绞痛，排便后可缓解；便秘及腹泻交替，同时伴有体重减轻；无发热、呕吐，无心悸、胸痛等。2005年8月，患者在当地医院接受结肠镜及CT检查，被诊断为“降结肠腺癌，同时性肝转移”，遂接受开腹探查。术中所见：病变位于降结肠处，肝下缘区广泛粘连，肝S2、 S3、S5～8段表面均见1.5～2.0 cm结节，腹腔内未见其他部位转移，遂仅行降结肠癌原发灶切除术。术后病理示：降结肠中分化腺癌，侵及深肌层，淋巴结转移1/12枚，切缘阴性，未见脉管癌栓。患者术后恢复可，为进一步治疗入我院。患者体重近3个月减少3 kg。
既往史：体健，否认其他病史，否认家族遗传病史。
入院查体：血压100/60 mmHg，心率80 次/分，体温36.6℃，卡式体能状态评分（KPS） 90分，神清，精神可，双肺清，心律齐，腹平软，可见腹壁正中手术瘢痕7 cm。肝脾肋下未及。双下肢不肿。
辅助检查：2005年10月我院门诊腹部CT检查示：肝内散在转移灶，最大36 mm × 27 mm，肝门肿大淋巴结分别为15 mm ×17 mm和19 mm ×13 mm（图1～3）。血癌胚抗原（CEA）：27.73 ng/ml。KRAS基因表达状态为突变型。
患者：女性，43岁。
主诉：降结肠癌肝转移原发灶切除术后1月余。
病史：患者于2005年5月无诱因出现腹痛，为绞痛，排便后可缓解；便秘及腹泻交替，同时伴有体重减轻；无发热、呕吐，无心悸、胸痛等。2005年8月，患者在当地医院接受结肠镜及CT检查，被诊断为“降结肠腺癌，同时性肝转移”，遂接受开腹探查。术中所见：病变位于降结肠处，肝下缘区广泛粘连，肝S2、 S3、S5～8段表面均见1.5～2.0 cm结节，腹腔内未见其他部位转移，遂仅行降结肠癌原发灶切除术。术后病理示：降结肠中分化腺癌，侵及深肌层，淋巴结转移1/12枚，切缘阴性，未见脉管癌栓。患者术后恢复可，为进一步治疗入我院。患者体重近3个月减少3 kg。
既往史：体健，否认其他病史，否认家族遗传病史。
入院查体：血压100/60 mmHg，心率80 次/分，体温36.6℃，卡式体能状态评分（KPS） 90分，神清，精神可，双肺清，心律齐，腹平软，可见腹壁正中手术瘢痕7 cm。肝脾肋下未及。双下肢不肿。
辅助检查：2005年10月我院门诊腹部CT检查示：肝内散在转移灶，最大36 mm × 27 mm，肝门肿大淋巴结分别为15 mm ×17 mm和19 mm ×13 mm（图1～3）。血癌胚抗原（CEA）：27.73 ng/ml。KRAS基因表达状态为突变型。
图1 第1 次肝转移灶切除术前 化疗前
图2 第1 次肝转移灶切除术前 化疗前
图3 第1 次肝转移灶切除术前 化疗前
入院诊断：降结肠中分化腺癌Ⅳ期（pT2N1M1）同时性肝转移，肝门淋巴结转移，降结肠癌切除术后。
诊治经过
入院后多学科会诊及转化性化疗
患者肝脏转移灶属潜在可切除，可先行转化性化疗，视情况择期切除肝转移灶。
患者于2005年10月开始接受FOLFOX[奥沙利铂+5-氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙（LV）]化疗5周期，出现Ⅰ度恶心，Ⅰ度神经毒性，对症处理后完全恢复。
治疗3周期后（2005年11月）复查CT示肝转移灶明显缩小（图4～6）。血CEA：7.32 ng/ml。综合评效为部分缓解（PR，缩小50%）。
图4 第1 次肝转移灶切除术前 化疗后
图5 第1 次肝转移灶切除术前 化疗后
图6 第1 次肝转移灶切除术前 化疗后
第1次肝转移灶切除
2006年1月接受肝转移灶切除术，术中见肝门多发肿大淋巴结，肝左外叶S2段肿物2.5 cm，右叶见4个病灶，遂清扫肝门淋巴结，行S2转移灶切除和右半肝切除术。
术后病理（图7）提示右半肝、左肝多发转移性腺癌，0.6～1.2 cm，肝门区淋巴结0/3枚。术后CT（2006年1月）示右肝切除术后改变（图8～11）。复查血CEA为0.777 ng/ml。
图7 第1次肝转移灶切除术后病理表现
图8~11 第1次肝转移灶切除术后CT表现
第1次辅助化疗
术后（2006年2月）继续接受全身化疗，FOLFOX方案治疗2周期，因出现急性神经毒性而转为5-FU/LV治疗2个周期，后转为卡培他滨治疗3个周期，末次化疗时间为2006年7月。后定期复查。
复发
2006年10月复查血CEA为10.08 ng/ml。腹部CT示：肝S6区环形强化类圆形低密度区，大小为17 mm，考虑新发转移灶（图12）。多学科会诊考虑：患者于肝转移癌术后再次出现肝脏单发转移，可立即手术切除肝转移灶或行新辅助化疗后切除肝转移灶，术后酌情进行化疗。与患者及家属沟通后立即行手术治疗。
图12 第2次肝转移灶切除术前
第2次肝转移灶切除
2006年11月行肝转移灶切除术，术中切除右肝S6段肿物与周围部分肝组织，术后病理示：肝S6段转移性中分化腺癌，1.5 cm，切缘阴性（图14）。术后复查CT示肝S6段术后改变（图13）。复查血CEA为0.78 ng/ml。
2006年11月行肝转移灶切除术，术中切除右肝S6段肿物与周围部分肝组织，术后病理示：肝S6段转移性中分化腺癌，1.5 cm，切缘阴性（图14）。术后复查CT示肝S6段术后改变（图13）。复查血CEA为0.78 ng/ml。
图13 第2次肝转移灶切除术后
图14 第2次肝转移灶切除术后病理表现
第2次辅助化疗
术后改用FOLFIRI（伊立替康+5-FU+LV）化疗6个周期，末次化疗时间为2007年3月。化疗中出现Ⅱ度消化道反应，Ⅰ度骨髓抑制（白细胞降低），Ⅰ度急性胆碱能反应。后每3个月复查腹部CT及肿瘤标志物，未见明显异常。
再度复发
2008年8月血CEA再次升高（9.13 ng/ml），腹部CT示肝右叶S4区新见结节（26 mm×18 mm），考虑转移，肠系膜及腹主动脉旁肿大淋巴结，最大18 mm（图15~16）。
术后改用FOLFIRI（伊立替康+5-FU+LV）化疗6个周期，末次化疗时间为2007年3月。化疗中出现Ⅱ度消化道反应，Ⅰ度骨髓抑制（白细胞降低），Ⅰ度急性胆碱能反应。后每3个月复查腹部CT及肿瘤标志物，未见明显异常。
再度复发
2008年8月血CEA再次升高（9.13 ng/ml），腹部CT示肝右叶S4区新见结节（26 mm×18 mm），考虑转移，肠系膜及腹主动脉旁肿大淋巴结，最大18 mm（图15~16）。
图15 第3 次肝转移灶切除术前 化疗前
图16 第3 次肝转移灶切除术前 化疗前
转化性化疗
多学科会诊后考虑：患者为肝转移癌二次术后，再次复发转移，目前考虑肝转移灶仍潜在可切除，可先行转化性化疗，视化疗后情况择期切除肝转移灶。考虑患者既往FOLFOX化疗效果好，停用奥沙利铂后7个月出现肝转移复发，可再次予FOLFOX转化性化疗。
患者于2008年9月开始FOLFOX化疗，共4个周期，末次化疗时间为2008年12月。化疗中出现Ⅰ度呕吐，Ⅰ度末梢神经毒性，对症处理后恢复。 2008年12月复查腹部CT（图17~18）示肝转移灶较前缩小，腹腔及腹膜后淋巴结较前缩小。总体评效为疾病稳定（SD）。
图17 第3 次肝转移灶切除术前 化疗后
图18 第3 次肝转移灶切除术前 化疗后
第3次肝转移灶切除
2009年1月行肝转移灶切除术，术中肝S4段可触及4 cm肿物，肝圆韧带处1 cm结节，肝S3段边缘2 cm结节，均予以切除。术后病理（图19）示肝S3段中分化腺癌浸润，切缘干净。其他病灶均未见癌转移。
2009年1月行肝转移灶切除术，术中肝S4段可触及4 cm肿物，肝圆韧带处1 cm结节，肝S3段边缘2 cm结节，均予以切除。术后病理（图19）示肝S3段中分化腺癌浸润，切缘干净。其他病灶均未见癌转移。
图19 第3次肝转移灶切除术后病理表现
复查及随访
术后患者恢复好，2009年2月继续接受FOLFOX化疗5个周期。后每3个月复查腹部CT和肿瘤标志物（当地医院），均未见异常。末次复查时间为2010年12月。目前患者一般状况好，无特殊不适。
分析讨论
肝脏是结直肠癌最常见的转移部位。近年来，研究发现约20%～35%的结直肠癌肝转移患者转移仅限于肝脏，完整手术切除可将5年生存率提高到40%左右，也是获得治愈的唯一途径。下面结合此患者的特点、诊治经过和经验得失等进行讨论。
肝转移灶潜在可切除时的处理
按目前手术切除标准，仅15%～20%结肠癌肝转移患者适合切除肝转移灶，那么对病灶局限于肝脏而不可切除者如何进行处理？一项研究显示，在1439例最初无法手术的结直肠癌肝转移患者中，1104例接受了转化性化疗，结果12.5%获得了二次治愈性肝转移灶切除机会，5年生存率为33%，明显优于同期无法手术切除者。其他多项研究也取得了类似结果。因此，2010年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐，对于潜在可切除的转移性结直肠癌患者，一旦确诊即应接受多学科团队评估，包括外科会诊（含一位有经验的肝脏外科医师）来评估切除的可能性。
目前，研究者越来越倾向于通过术前化疗来缩小转移瘤的体积，以便使其转化为可切除灶（即转化性化疗），这部分患者5年生存率仍可达30%～35%。
本例患者为中年女性，发病时属于不可切除病例。入我院后通过多学科综合讨论，考虑其肝转移癌潜在可切除，遂予以转化性化疗，后完整切除肝转移灶。之后患者虽两次复发，但均局限在肝脏内，继续在MDT指导下适时接受了两次肝转移癌切除术，最终达到完全治愈，目前生存已超过5年半。
肝转移多次手术切除及患者预后
结肠癌肝转移切除术后最常见的复发部位是肝脏，据统计单纯肝脏内复发率约为40%。
曾有研究回顾性分析了1706例接受根治性肝转移切除或根治性射频消融术的结肠癌肝转移患者，14.4%接受了重复的根治性肝转移切除或根治性射频消融术。接受1次、2次、3次肝转移切除患者的5年生存率分别为47.1%，32.6%和23.8%。肝转移灶重复手术给患者带来生存益处的同时并不升高并发症发生率和死亡率。其他多项研究亦得出类似结果，多次肝转移灶切除术后2～5年生存率为20%～43%。
本患者接受了多次肝转移切除手术，并达完全治愈。尽管目前还没有研究证实多次手术能显著改善生存，但多数学者认为，只要转移灶局限于肝、可切除且患者一般状况好，就可推荐重复肝转移灶手术。
肝转移术后的辅助治疗
结直肠癌肝肺转移切除术后辅助全身或局部治疗的作用尚不确切。曾有荟萃分析纳入了2项随机对照临床试验，结果显示5-FU/LV辅助化疗组和单纯手术组的无复发生存期和总生存期无显著差异。另有研究证实，肝转移癌切除术后的患者接受肝动脉灌注氟尿嘧啶联合全身化疗后的2年生存率及肝脏转移进展期要显著优于单纯全身化疗，但遗憾的是，后来生存随访结果显示二者生存无显著差异。NCCN推荐，对于肝或肺转移灶切除术后的多数患者，应使用对转移性疾病有效的全身化疗方案，围手术期化疗的总时限为6个月，以增加根治残留微小转移灶的机会。
本例患者第1次肝转移灶切除术后接受了辅助全身化疗。但须注意的是，患者第2次、第3次肝转移灶术后是否需辅助治疗以及采用何种辅助治疗及治疗时限等问题，尚需高级别的循证医学证据来支持。
转移灶术前影像学评估
本患者在第3次出现肝转移时，我们曾建议其接受正电子发射体层摄影（PET）/CT或腹部磁共振成像（MRI）检查，但患者拒绝。术前腹部CT提示肝S4 段新发病灶，肠系膜及腹主动脉旁肿大淋巴结考虑转移，但手术探查发现3个病灶，病理证实只有肝S3段为癌转移灶，而其在CT上未能显示。
一项临床研究对150例结肠癌肝转移患者随机予以CT或PET联合CT的术前评估后发现，PET联合CT组的肝转移灶根治切除率显著高于单纯CT组（72%对55%）。所以NCCN指南推荐，PET/CT可用于发现潜在可根治性切除的转移灶，明确是否存在未发现的转移灶，以避免不必要的手术。另外增强MRI也可作为术前评估的一种手段，尤其在PET与CT判断出现差异时可能更有帮助。
未来，随着新药物的研发、手术及其他技术的进步，MDT指导下的结肠癌肝转移治疗会有更好的前景，实现真正的个体化治疗。
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