Lancet Oncol综述：弥漫大B细胞淋巴瘤的CNS预防

CNS 受累是一种不常见且通常具有致死性的事件，约5%的系统性弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者会在初治期间或完成后不久发生CNS复发，肿瘤细胞可通过血源性途径、邻近器官的直接浸润或通过神经血管轴播散到达CNS，并影响脑实质、脑膜、脑脊液或眼睛。目前的管理策略包括识别 CNS 复发风险增加的患者，并将 CNS 穿透性药物纳入一线治疗作为预防，通常为鞘内或大剂量抗代谢物，旨在降低后续风险。

近日《Lancet Oncology》发表了一篇综述，作者批判性地分析了支持使用 CNS 复发预后模型以及不同 CNS 预防策略的现有证据，讨论了风险升高相关的临床和生物学特征，总结了这一具有挑战性的领域的历史和当前发展，就当前采取和不采取标准预防措施的原因进行了细致入微的讨论，概述了预防措施实施时间的证据，并考虑了未来可能的发展。

BL的CNS复发：继发CNS淋巴瘤的临床风险因素

关于CNS 高危复发患者的定义很多，其中CNS 国际预后指数 (CNS-IPI) 是利妥昔单抗时代开发的经过最佳验证的预后模型，它由标准的5个 IPI 因素（年龄> 60岁、乳酸脱氢酶升高、体能状态≥2、结外部位>1、3-4期疾病）以及肾脏/肾上腺受累组成，共6个风险因素。该风险模型是在德国高级别非霍奇金淋巴瘤研究组的侵袭性 B 细胞淋巴瘤 (80%为DLBCL) 患者中开发的，并在 BC 癌症机构基于人群的数据库中R-CHOP治疗的DLBCL患者中进行了验证。该模型将患者分为低、中和高危组，高危组代表临床试验中12%的患者和真实世界环境中23%的 CNS 复发风险≥10%的患者（表1）。在该模型中，低危组 (n= 1002 [46.4%]) 评分0-1分，中危组评分2-3分 (n= 896 [41.5%])，高危组评分4-6分 (n= 263 [12.2%])，CNS 复发的2年发生率分别为0.6%、3.4%和10.2%。

尽管 CNS-IPI 有助于比较各个研究及评估生物标志物的独立相关性，但它无法捕获全部高危患者，特异性较低。此外CNS-IPI也未描述哪些患者可从预防中获益，哪些患者未从预防中获益。其他高危结外部位包括骨髓、子宫、睾丸和乳腺受累（表2）。随着利妥昔单抗的引入，部分结外部位（例如鼻窦）相关的 CNS 复发风险似乎有所降低。此外一项1532例患者的回顾性分析评估了 PET 或 CT 确定的结外部位数量对 CNS 复发风险的影响，并确定了其中144例 (9%) 有≥3个结外病灶的患者，其3年累积 CNS 复发率为15.2%。

总体而言，从现有文献来看，利妥昔单抗出现前后 CNS 复发率的差异尚不明确，可能仅有很小的降低。

CNS 复发：生物学、遗传学和生物标志物的影响

MYC 易位伴 BCL2 易位、伴或不伴 BCL6 易位（即双打击或三打击）在DLBCL 患者中发生率约5-10%。根据 WHO 分类， c-MYC 和 BCL2 或 BCL6 重排正式称为高级别 B 细胞淋巴瘤，该疾病在历史上与高 CNS 风险相关；但那些研究存在选择偏倚，通常包括了其他高级别组织学。DLBCL 中 CNS 复发的假定风险可能与双打击或三打击相关的高危临床特征相关，而与疾病生物学无关，但这一结论仍未得到完全探索。DLBCL 中ABC亚型的CNS风险高于GCB亚型。结合 CNS-IPI 和基因表达谱定义的细胞起源表型，可区分2年 CNS 复发率达15%的高危亚组（GOYA队列的8%）。MYC 和 BCL2 蛋白的双表达主要发生在 DLBCL 的ABC或非GCB亚型中，可进一步完善风险，但方法学的差异可能限制其应用。此外ABC或非GCB亚型DLBCL中均观察到 CD5 阳性，可增加 CNS 复发风险（表2）。

两项独立的研究整合了多平台遗传学分析，提出了细胞起源之外的一个 DLBCL 亚分类的新分类法，且重叠组很多。所描述的 MCD 和 C5 簇（clusters）是ABC亚型，以高频率MYD88L²65P伴/不伴CD79B 畸变为典型，在免疫豁免部位（例如CNS、睾丸、乳腺）的原发结外淋巴瘤中也可观察到。几乎75%的 MCD 肿瘤存在可能促进免疫逃避的基因畸变，包括 MHC  class 1、PDL1 / PDL2 和CD58。一项单独的小型研究支持 CNS 复发与 MCD 亚型相关的假设 (38% vs 8%，p= 0.003)，并利用基于常见突变基因的简化分层聚类捕获了84%的MCD 和几乎一半的 CNS 复发，其余为GCB亚型（EZHB[和FISH检测的双打击] 或 hcTP53内）。因此二代测序可以更精确地识别风险患者。

继发CNS淋巴瘤的结局

继发CNS 淋巴瘤患者结局较差，即使适合接受强化治疗的患者也是如此；强化方案后大剂量化疗和自体干细胞移植的前瞻性研究显示CR率为25-63%，但缓解通常不持久，2年总生存率很少超过50%。能够进行自体干细胞移植和接受基于塞替派的预处理的患者结局最佳，即使很多患者是根据年龄、fitness和化疗敏感性仔细选择的。根据继发 CNS 淋巴瘤患者的回顾性真实世界研究报告，不同治疗的中位总生存期约为6-12个月。

历史上的CNS预防数据

鞘内化疗

20世纪70年代和80年代的报告显示了继发 CNS 淋巴瘤的风险，后续少数非对照研究表明鞘内和/或静脉内大剂量甲氨蝶呤均有获益。在一项974例侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者的汇总分析中，鞘内和静脉注射甲氨蝶呤联合治疗的 CNS 复发率为2.2%；但患者也接受了其他 CNS 穿透性药物（异环磷酰胺、阿糖胞苷）的巩固治疗，因此限制了分析结果的价值。Arkenau等分析了1996年至2005年的259例新诊断患者，其中51例 (20%) 高危患者接受鞘内预防，多为甲氨蝶呤12.5 mg单药鞘内给药（中位3次），报告的 CNS 复发率为1.1%。鞘内治疗历来最常用于腰椎穿刺给药，但是如果需要多次鞘内给药或长时间内给药，或者腰椎穿刺在技术上具有挑战，也可以使用 Ommaya 储液囊（脑室内导管给药系统）。

鞘内化疗有效性的其他证据主要外推自CNS高危（高达40%）的侵袭性 B 细胞淋巴瘤患者，包括 Burkitt 淋巴瘤和淋巴细胞淋巴瘤，在这些患者中综合鞘内化疗是标准方案。鞘内化疗也在原发性睾丸淋巴瘤中进行了评估，在一项R-CHOP前瞻性研究 (IELSG10) 中，R-CHOP-21第1-2周期给予4次甲氨蝶呤早期鞘内注射预防（12 mg/次）后， 5年累积CNS复发率为6%，优于历史复发率10-30%；但另一项分析对鞘内化疗在原发性睾丸淋巴瘤中的作用提出了质疑。

静脉大剂量甲氨蝶呤

大剂量甲氨蝶呤已越来越多地用作 DLBCL 患者的 CNS 预防，部分原因在于利妥昔单抗时代大多数 (70-80%) CNS 复发为脑实质，因此不可能仅通过鞘内化疗预防。但大剂量甲氨蝶呤的最佳剂量或时机仍不明确，有数据表明可根据原发性 CNS 淋巴瘤研究外推的剂量。然而药代动力学研究显示，接受相同剂量的个体之间甲氨蝶呤浓度存在相当大的差异，导致药物暴露不同。甲氨蝶呤曲线下面积对原发性 CNS 淋巴瘤结局很重要，而短时间输注 (4-6 h) 3 g/m²或以上的剂量似乎可获得最佳曲线下面积。原发CNS 淋巴瘤使用的甲氨蝶呤剂量为3 g/m²或更高时，同步鞘内治疗的作用正在逐渐降低，但仍有待在继发CNS淋巴瘤患者中进行研究。

鞘内预防

尽管部分历史数据表明鞘内预防的潜在获益，但由于其回顾性（或事后）分析的性质、目标人群和给药策略的可变性、同时给予了大剂量抗代谢药物以及 CNS 复发率较低，导致大多数鞘内预防的临床研究难以解释。既往鞘内甲氨蝶呤渗透研究表明，由于间质液压力，可能仅蛛网膜下腔和 2-3 mm 的浅表 CNS 实质可达到有效水平。此外针对鞘内治疗给药时间的分析仍缺失，尽管早期鞘内给药联合免疫化疗在理论上具有优势，但与诱导结束时给药相比，该策略的证据较弱。而且很少有研究主动分析与鞘内给药相关的具体发病率。

CD20 单抗时代的一项系统性分析评估了单独鞘内预防的作用，它纳入3项事后试验分析（RICOVER-60、RCHOP-14/21和GOYA）、1项前瞻性数据库和10项回顾性系列，共分析了7357例患者。不同风险组接受鞘内预防的患者中位数为11.9%，或由研究者决定。结果CNS 复发的累积发生率从6.5年的1.9%到5年的8.4%不等，大多数 CNS 复发 (73%) 累及脑实质。尽管未进行具体的META分析，但没有任何研究在单变量或多变量分析中显示鞘内预防可降低 CNS 复发率；此外虽然毒性数据很少，但已知鞘内给药可引起不适，且一项老年患者鞘内给药联合R-CHOP的大型回顾性研究显示，感染相关住院和甲氨蝶呤使用独立相关。

抗代谢药物预防

使用的药物和证据基础

尽管使用 CNS 穿透性药物作为预防治疗具有生物学基础，但CNS 复发风险较高的侵袭性 B 细胞淋巴瘤患者中尚无完成的随机研究。全身大剂量甲氨蝶呤目前应用广泛，但支持其预防 CNS 复发疗效的证据尚存在矛盾。多项回顾性研究（抗代谢药物联合蒽环类为基础免疫化疗或蒽环类为基础一线免疫化后给予抗代谢药物）显示，高危患者中的 CNS 复发率减少至0-3%，而接受≥1 g/m2大剂量甲氨蝶呤治疗的患者中预期发生率约为10%。当然要注意各研究之间高危的定义不同（表3）。

有II期研究探索了将 CNS 穿透性药物联合强化一线治疗方案作为替代预防策略，也改善了中危和高危侵袭性 B 细胞淋巴瘤的全身疾病控制，具体方案包括：1.利妥昔单抗、环磷酰胺、硫酸长春新碱、多柔比星、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、依托泊苷和阿糖胞苷（R-CODOX-M-IVAC；n= 111，CNS-IPI = 3-5，2年 CNS 复发率 3.6%）；2.R-CHOP加依托泊苷 (R-CHOEP-14)，随后阿糖胞苷和大剂量甲氨蝶呤（n = 145，年龄校正的CNS-IPI = 2-3，3年 CNS 复发率4.5%）。3.多柔比星、环磷酰胺、长春地辛、博来霉素、泼尼松 (ACVBP)，随后鞘内注射甲氨蝶呤和2个周期的3 g/m²大剂量甲氨蝶呤和巩固治疗（包括部分患者4个周期的异环磷酰胺-依托泊苷和阿糖胞苷治疗）（利妥昔单抗时代前，侵袭性 B 细胞淋巴瘤患者n = 974例，CNS复发：总体2.2%，高危患者为4.1%）。但上述研究并无对照组（具有相似特征且未接受 CNS 穿透性药物治疗的患者）。

值得注意的是，有一项低 CNS-IPI 风险和侵袭性 B 细胞淋巴瘤患者的随机研究对比了 ACVBP 与 CHOP，结果ACVBP 使 CNS 复发率从8.3% (CHOP) 降至2.7% (ACVBP)，但这一差异是由于全身疾病控制的改善还是特定 CNS 穿透性药物（以及哪种药物）仍不明确；但利妥昔单抗时代进行的一项类似随机研究并不支持这一结果（CNS复发= 0% [R-ACVBP] vs 1% [R-CHOP]；p= 0.52）。

此外在这些研究中，隐匿性 CNS 病变的基线筛查技术（脑脊液细胞学或流式细胞术和神经影像学）各不相同，但对此类操作的要求又限制了与未进行系统 CNS 筛查的观察性研究的可比性（表3）。历史观察研究表明原发性睾丸淋巴瘤的 CNS 复发率较高 (10-30%)，但在 IELSG30 研究（54例原发性睾丸淋巴瘤患者）中，采用1.5 g/m²大剂量甲氨蝶呤预防和鞘内预防后CNS复发率显著降低。

与之相反，多个大型回顾性研究未显示大剂量甲氨蝶呤可降低 CNS 复发，高危侵袭性 B 细胞淋巴瘤患者的复发率为6-12%（大多数研究为DLBCL），无论是否大剂量甲氨蝶呤预防（表3）；这其中还包括一项纳入了2300例利妥昔单抗时代接受治疗的 CNS 复发高危患者（CNS-IPI = 4-6[89.2%]、双打击、三打击、原发性睾丸淋巴瘤或乳腺DLBCL）的回顾性队列。在化学免疫治疗期间或之后，不同剂量的大剂量甲氨蝶呤未显著降低CNS 复发（大剂量甲氨蝶呤组为8.4%，而非大剂量甲氨蝶呤组为9.1%，p= 0.1）。此外一项包括1384例均接受大剂量甲氨蝶呤治疗患者的回顾性队列研究中，600例 DLBCL 患者（CNS-IPI评分为4-6分）的3年 CNS 复发率为9.1%，这与最初开发和验证CNS-IPI的队列（极少使用CNS 预防）非常相似(10.2%)。

大剂量甲氨蝶呤的给药时机

CNS 复发通常发生在初次 DLBCL 诊断后的中位6-9个月，因此理论上应尽早给予大剂量甲氨蝶呤。第一项报告 R-CHOP 周期之间嵌入大剂量甲氨蝶呤的研究是一项小型回顾性系列研究 (n= 65)，结果CNS 复发率较低 (3%)，但12%的患者全身治疗延迟。

两项单臂2期研究观察到年轻高危患者接受基于大剂量甲氨蝶呤的预防后 CNS 复发率较低（表3）。第一项研究中位随访52个月，R-CHOEP-14后给予大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷，结果CNS复发率4.5%；而第二项研究中给予早期大剂量甲氨蝶呤联合 R-CHOP 或 R-CHOEP-14 ，中位随访60个月的CNS 复发率2.5%。这些数据还表明早期预防给药可降低 CNS 复发风险，尽管置信区间较宽且大剂量甲氨蝶呤输注时间不同。初期试验中大剂量甲氨蝶呤是以 24 h 输注给药，而后续研究中则是以 3 h 输注给药（可改善CNS生物利用度）。

一项大型回顾性研究解决了大剂量甲氨蝶呤给药时机的问题，它比较了接受大剂量甲氨蝶呤嵌入 (n= 749) 或 R-CHOP 结束时给药 (n = 635) 的患者，与 R-CHOP 治疗结束时给药相比，嵌入大剂量甲氨蝶呤治疗后 R-CHOP 延迟≥7天的情况显著增加，嵌入大剂量甲氨蝶呤治疗导致20%的后续R-CHOP 延迟。但两组之间的 CNS 复发率没有差异，包括多变量分析和限制于风险最高患者的分析。总体而言，嵌入大剂量甲氨蝶呤会导致R-CHOP 中断和延迟，损害给药和R-CHOP疗效。当然了，虽然开创大剂量甲氨蝶呤的回顾性数据有局限性，但它支持 R-CHOP 结束时给予甲氨蝶呤。

评估CNS预防的证据

CNS 预防在高危 DLBCL 中的应用证据很少，尚无评估该问题的随机研究，且多种因素导致CNS 预防的效用评估进一步复杂化，包括 DLBCL 的异质性和 CNS 受累的风险评估、多种 CNS 预防手段和 CNS 复发的相对罕见性，导致众多小型和效力不足的观察性研究。如上所述，支持 CNS 预防的数据主要是外推自其他淋巴瘤亚型、小的单机构系列研究和使用 CNS 预防时CNS 复发率与未使用 CNS 预防时的预期复发率的比较驱动的，因此比较单臂临床研究或观察性研究的结果与历史发生率时必须谨慎，因为 DLBCL 的结局可能对选择偏倚高度敏感，即使控制了相关因素（如CNS-IPI）。

尽管缺乏强有力的数据支持其使用，但 CNS 预防仍已被广泛使用，即使大型回顾性研究表明其效用有限（表3）。当然这些研究会因治疗医生或机构使用 CNS 预防的异质性而变得复杂，此外也可能存在治疗选择偏倚，因为接受 CNS 预防的患者往往比未接受预防的患者更年轻、更fit，而仔细的分析方式来调整临床因素可部分校正这种选择偏倚。从广义上讲，临床方案和证据基础表明了要规避损失，因此即使几乎没有证据支持 CNS 预防的有力作用，但不治疗CNS复发的认知风险通常超过了（使用CNS预防）证据的缺失。

持大剂量甲氨蝶呤预防的论据

继发CNS 淋巴瘤的不良结局归咎于以下因素：化疗药物的 CNS 穿透性差、神经认知功能和患者体能状态受损、导致治疗相关毒性增加，以及导致治疗耐药的复发性遗传畸变。因此人们普遍认为应将 CNS 复发风险降至最低，但一个关键问题是是否有患者真正从预防中获益，如果答案是肯定的，那最有效的治疗策略又是什么？

不幸的是，对实践有所启示的数据在很大程度上是回顾性的，预防的选择标准、类型和主要治疗方案存在很大差异，并且比较接受或未接受 CNS 预防治疗的患者的研究通常不完全匹配高危特征，因此指导治疗决策可能存在其他偏倚。因此解释那些CNS预防无意义的回顾性研究时应谨慎，并应承认其局限性。

在某些情况下，当前实践会导致较大比例的 DLBCL 患者不必要地接受 CNS 预防，包括约 90% CNS-IPI 评分为4-6的患者可能从未发生 CNS 复发。此外，CNS-IPI评分模型敏感性欠佳，相当大比例的 CNS 事件是发生在中危组。因此应考虑其他风险因素，包括本文描述的因素（即睾丸、肾脏、肾上腺、≥3个结外病灶），建议将CNS预防策略重点放在这些高危人群上。与之不同的是，不常见 DLBCL 亚型的证据尚不太清楚，例如双打击，其CNS复发风险可能是由于伴随的高危因素而非生物学原因；然而事实上，关于DLBCL组织学双打击患者CNS风险的大规模研究也很少。

两项关于孤立原发性睾丸淋巴瘤的前瞻性 IELSG 研究之间的比较则支持大剂量甲氨蝶呤预防。原发性睾丸淋巴瘤是一个重要模型，因为一项研究中未接受预防治疗的患者5年 CNS 复发率为19%。在 ISGEL10 研究中，53例Ⅰ-Ⅱ期原发性睾丸淋巴瘤患者接受R-CHOP-21、对侧睾丸放疗和4次鞘内甲氨蝶呤治疗，结果3例患者 CNS 复发（2例软脑膜），导致长期 CNS 复发率为6%（中位随访65个月）。在随后的 ISGEL30 研究中，54例原发性睾丸淋巴瘤患者接受了鞘内阿糖胞苷脂质体和另外2剂1.5 g/m²甲氨蝶呤治疗；在中位随访73个月时未观察到 CNS 复发。虽然交叉比较单臂试验具有局限性，但这些结果仍可表明大剂量甲氨蝶呤预防治疗原发性睾丸淋巴瘤可能有益。晚期 DLBCL 累及睾丸的 CNS 风险更高，尽管证据有限，但也可合理考虑CNS预防。

一项纳入103例侵袭性 B 细胞淋巴瘤患者的研究显示，在仔细选择患者和严格的方案指导下，可以在门诊给予2个周期的大剂量甲氨蝶呤3g/m²，无需监测血清甲氨蝶呤，但需采用固定剂量亚叶酸解救和口服过度水化。仅8例患者因毒性未接受第2次甲氨蝶呤给药，提示该方法的可行性。

不支持大剂量甲氨蝶呤预防的论据

关于初始 DLBCL 诊断时无症状 CNS 受累的频率，相关研究尚不充分，也尚无大型研究连续筛选所有具有脑脊液流式细胞术和全面 CNS 成像（包括MRI）的高危患者。一项单中心研究评估了154例新诊断 DLBCL 患者，其中93例 (60%) 有基线脑脊液流式细胞术，但仅对有症状的患者进行 MRI 检查。在无神经系统症状的患者中获得的101份样本中，12份的脑脊液流式细胞术呈阳性，其中多数患者未被认为高危 CNS 受累。尽管只有少数流式细胞术阳性的患者CNS复发，但 CNS 预防的使用和较短的随访期会限制对流式细胞术检测的浸润的临床相关性的理解。另一项研究中，51例高危 DLBCL 患者中的11例在诊断时有隐匿性 CNS 受累，定义为流式细胞术阳性，这11例患者中的5例后来 CNS 复发（未描述是否使用大剂量甲氨蝶呤）。

上述数据表明，大量无明显神经系统症状的患者在基线时可能便有隐匿性 CNS 受累，这也与CNS 复发的早期表现一致；这些患者也可能代表了相当大比例的后来诊断为 CNS 复发的患者。因此预防继发 CNS 受累的第一步是考虑对极高危患者进行系统筛查（影像学和脑脊液细胞学和流式分析），并开发更灵敏的技术来捕获极小的 CNS 受累。根据医学共识，这些患者可通过 CNS 穿透性药物强化治疗得到更好的管理，而非 R-CHOP。

基于CNS 预防的真正意义，考虑CNS 预防仅适合基线无 CNS 受累的患者，而对所有 CNS-IPI 高危患者给予大剂量甲氨蝶呤不太可能具有成本效益：CNS-IPI 高危组占所有 DLBCL 患者的12-23%，CNS 2 年复发率约为12%。尽管门诊给药是可行的，但由于水化和解救治疗方案复杂，大多数接受大剂量甲氨蝶呤治疗的患者仍住院治疗；大剂量甲氨蝶呤大约需要6天才能完成，会给医院和患者带来了巨大的行政和经济负担。此外大剂量和鞘内甲氨蝶呤也很少与潜在严重的白质脑病和脊髓病相关。

两项大型研究显示，CNS-IPI高危患者接受或未接受大剂量甲氨蝶呤以及接受不同大剂量甲氨蝶呤治疗方案后，继发 CNS 淋巴瘤的发生率相似。在其中一项研究中，根据是否使用大剂量甲氨蝶呤对2300例 CNS 高危复发患者 (CNS-IPI 4-6：89.2%) 进行了分析，患者主要接受 R-CHOP 样治疗 (93.8%)。共有410例患者 (17.8%) 接受大剂量甲氨蝶呤治疗，其中32例 (7.8%) 发生 CNS 复发，而未接受大剂量甲氨蝶呤治疗的患者中，1890例患者中有169例 (8.9%) 发生 CNS 复发。大剂量甲氨蝶呤组经校正的5年 CNS 复发率为8.4%，而无大剂量甲氨蝶呤组为9.1%。由于大剂量甲氨蝶呤肯定会带来CNS 复发的时间偏倚，直至给予大剂量甲氨蝶呤，因此对CR患者进行了分析。在1455例CR患者中，284例 (19.5%) 接受了大剂量甲氨蝶呤治疗，284例患者中有16例 (5.6%) 出现 CNS 复发，而未接受大剂量甲氨蝶呤治疗的1171例患者中有68例 (5.8%) 出现 CNS 复发；同样，两组之间5年 CNS 复发风险也未见差异 (5.0% vs 6.0%)：如果真正的差异是 CNS 复发减少1%，有利于大剂量甲氨蝶呤，就意味着100例患者需要接受大剂量甲氨蝶呤治疗，以避免一次 CNS 复发。上述结果的解释应谨慎，因为大剂量 MTX 组中具有高危特征的患者比例较高，包括≥2个结外部位（44%和30%）和高危结外部位（47%和24%）。总体而言，这些数据表明，尽管可以确定高危患者，但目前可用的预防措施可能存在不足。

即使没有强有力的证据显示其疗效，但CNS 预防的持续应用，部分是由于继发 CNS 淋巴瘤的结局令人沮丧。不良结局主要由并发全身和 CNS 复发的患者所驱动，正如 MARIETTA/ IELSG42 研究所示，包括孤立性 CNS 复发患者的亚组（可以说是 CNS 预防可能预防的唯一继发CNS 淋巴瘤类别）也显示强化免疫化疗的结局不满意。所有患者都仍需要继续改善患者结局，但并发全身或 CNS 复发的患者更值得关注，因为全身治疗和 CNS 预防的失败均是很大问题，可能需要不同的治疗策略。

认识到增加CAR-T 细胞疗法和新型口服治疗对继发 CNS 淋巴瘤患者的影响也很重要。免疫调节剂来那度胺和BTK抑制剂伊布替尼在 CNS 淋巴瘤中具有明确的临床活性，多个病例系列的结果显示 CAR-T在原发CNS 淋巴瘤和继发 CNS 淋巴瘤中均具有活性，表明可能极大改善这些患者的结局。尽管CAR-T还需要进一步的研究，但在做出 CNS 预防相关决策时，这种治疗策略仍可能会影响风险-获益平衡，但也应认识到体能状态可能会妨碍合格性，并且在许多国家由于成本和资源影响，CAR-T并不易得。

对分子 DLBCL 生物学理解的进展已经确定了CNS 高复发的遗传亚组，这对诊断和治疗均有意义，有可能识别特异性更高的高危患者，并研究使用增强全身性疾病控制和 CNS 渗透的新型靶向药物。在已知高危分子亚型的患者中使用这种靶向药物的更个性化的策略可以改善传统 CNS 预防的特异性和有效性。

未来方向：预防CNS复发的新型治疗方案

来那度胺和伊布替尼在原发 CNS 淋巴瘤中具有 CNS 渗透性，在全身ABC或非GCB DLBCL 亚型中均具有活性，因此开展了整合这些药物的一线研究。一项随机、3期 REMARC 研究的事后分析表明，R-CHOP 后来那度胺维持治疗60-80岁 (CNS-IPI ≥1) DLBCL患者未降低CNS 复发率（2年 CNS 复发率：来那度胺3.3% vs安慰剂0.9%）。根据当地实践或研究者的判断进行 CNS 预防但未改变结局。此外评估R-CHOP-来那度胺对比R-CHOP 的3期 ROBUST 研究和2期 ECOG-ACRIN E1412 研究尚未报告 CNS 发生率。比较 R-CHOP-伊布替尼与 R-CHOP 治疗 ABC DLBCL 的3期 PHOENIX 研究显示，CNS复发率总体较低且相似 (2.4% vs 3.8%)。

免疫逃逸表型在部分DLBCL亚型中很明显，尤其是 MCD 或C5亚型DLBCL，从而突出了 PD1 抑制剂的潜在作用。总体而言，尽管这些研究未显示生物药物在预防 CNS 复发方面的获益，但它们是假说产生的样板，为未来 CNS 预防的研究开辟了新的选择。在这种情况下，CAR-T细胞疗法可能发挥相关作用，因为其对难治性 DLBCL 有效，一半 CNS 淋巴瘤患者缓解，并且 CAR-T 细胞可在外周扩增并转移至CNS，输注时无活动性疾病。更广泛地将CAR-T 疗法应用于 DLBCL 患者一线和二线治疗的一部分，理论上可能有助于预防 CNS 复发。在最近的 II 期 ZUMA-12 研究中，40例CNS-IPI 评分≥3且蒽环类药物化疗2个疗程PET+的DLBCL 患者，在接受 axicabtagene ciloleucel 治疗后，在中位随访15.9个月时均未出现 CNS 复发。这一总体假设还值得进一步研究。

脑脊液循环肿瘤DNA分析

除影像学检查外，DLBCL高危患者常进行脑脊液细胞学检查和流式细胞仪分析；但敏感性仍较差。而无细胞循环肿瘤 DNA(ctDNA) 最近已成为淋巴恶性肿瘤患者的非侵入性预后生物标志物，并可能在脑脊液分析中发挥作用。最近一项67例中枢神经系统淋巴瘤患者（包括12例孤立的继发中枢神经系统淋巴瘤）的研究在所有脑脊液治疗前样本 (100%) 中检测出ctDNA，并显示血浆 ctDNA 浓度与肿瘤体积和预后显著相关。

两项研究也评估了脑脊液 ctDNA 预测高危 B 细胞淋巴瘤 CNS 复发的潜在作用。Bobillo 等分析了12例新诊断的 B 细胞淋巴瘤患者脑脊液中的特定肿瘤来源突变，结果2例 CNS 复发患者中的1例在复发前3个月采集的脑脊液样本检测到ctDNA。另一项研究使用 NGS-MRD法分析了22例高危 B 细胞淋巴瘤患者，诊断时在8例 (36%) 患者的脑脊液中检测到克隆型DNA，其中2例CNS 复发，CNS复发的12个月累积风险为29%，而脑脊液阴性患者的风险为0%。此外原发性睾丸淋巴瘤中约70%发生 MYD88 突变，该信息可能在寡细胞患者的脑脊液 CNS 检测中发挥作用。

关于使用 CNS 预防的决策必须实用，需要考虑继发 CNS 淋巴瘤的预期风险、目前可用的预防策略的有效性和毒性、继发 CNS 淋巴瘤的可用治疗选择（如果有）、患者偏好和医疗资源利用情况，但迄今为止关于风险估计和预防策略的明确获益仍缺乏可靠的前瞻性数据。未来的发展应侧重于整合分子学（即ABC、DLBCL 遗传学亚型）和临床风险因素（即CNS-IPI、结外病灶数量和高危部位，如所述），以识别极高危患者，并扩展超灵敏技术以检测就诊时的隐匿性 CNS 受累，包括ctDNA或脑脊液MYD88突变检测（或两者），以指导患者进行 CNS 治疗决策。重要的是，具有良好 CNS 生物利用度的抗 DLBCL 活性生物药物可改善一线治疗疗效并减少 CNS 播散。如果采用了这些策略后仍出现继发 CNS 淋巴瘤，目前有多种新方案正在开发中，其中CAR-T细胞疗法已在高危患者中显示出潜在的前景。

总的来说，仍迫切需要对 CNS 复发高危的（均质化治疗）患者进行具有充分效力的前瞻性国际合作研究，以解决这一重要的临床问题。

参考文献

Toby A Eyre ,et al. CNS prophylaxis for diffuse large B-cell lymphoma. Lancet Oncol . 2022 Sep;23(9):e416-e426. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00371-0.

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