沙特基因“侦探”捕杀罕见病

Fowzan Alkuraya在为一个患有癫痫和发育迟缓的6岁男孩作检查。图片来源：Thamer Al-Hassan

在沙特阿拉伯首都一家医院的会议室里，一位沙特陆军上校在讲述着一个因遗传而导致死亡的故事。2004年，他和妻子迎来了第一个孩子，最初这个孩子看上去很健康，但6个月大时，这个女婴不能坐立，也几乎不能哭。当时他们生活在法国，而当地医生找不到原因。这位父亲说，当时他们认为是分娩时因缺氧而导致的脑损伤。

尽管他们的第二个孩子，一个男孩，是健康的。但5年后，第二个女儿也出现了类似的发育迟缓。而这位军官的妹妹的6个孩子中，2个健康，4个也出现了健康问题：内斜眼和智商低于70，在5岁前不会说话和走路。

这位军官和妹妹都是与堂兄妹结婚。因此，有人怀疑近亲结婚导致了后代出现问题。于是，这两个家庭来到费萨尔国王专科医院及利雅得研究中心（KFSHRC），Fowzan Alkuraya接待了他们。刚从美国回国的Alkuraya是一位年轻的遗传学家。

在这些家庭将DNA样本给他数月后，Alkuraya找出了答案：所有4位父母都携带一种完全相同的致病基因突变——基因ADAT3发生了变化。尽管这种突变对父母是无害的，但严重影响了继承了两个有误基因的儿童。结果是，他们的细胞无法产生能将DNA转化成蛋白质的酶。

前景广阔

Alkuraya的消息为这些家庭带来了一些安慰和希望。这位军官说，“知道什么出了问题，让我们如释重负。”为了阻止坏基因被遗传下去，他和妻子决定进行试管受精（IVF），并借助植入前遗传学诊断，筛选没有继承ADAT3突变的胚胎。现在，他们有一对2岁大的龙凤胎。“他们都是健康的。”这位父亲说。

这只是Alkuraya接手的数百个求助者之一。现年39岁的Alkuraya可能是沙特最有名的基因侦探。而他的工作是沙特过去10年中不断发展的人类基因研究的一部分——沙特人类基因组计划（SHGP）。

由于一些阿拉伯人选择近期结婚，与其他中东很多国家一样，沙特遗传病患者的数量不断增长。于是，该国推出旨在研究沙特阿拉伯及中东地区疾病和慢性病遗传基础的SHGP。该人类基因组计划将是中东地区第一例基因组计划，沙特将与美国一家专业公司合作。该项目旨在研究沙特阿拉伯及中东地区疾病的遗传基础，并试图通过整合基础遗传信息数据库，限制该地区常见遗传疾病的传播。

SHGP合作伙伴美国Life Technologies公司在一份声明中称，公司将采用Ion Proton技术，在未来5年内通过对沙特阿拉伯的10个基因组中心的10万个个体基因组进行测序，研究沙特人的基因组，以找出许多无解疾病背后的基因突变。

尽管大部分疾病涉及已知的突变，但也有一些新奇的致病基因未被发现——Alkuraya研究组就碰到200多个。而这个相对规模较小的团队得出的成果，让欧美研究人员惊讶不已。“Alkuraya在沙特的成就让我印象深刻。”荷兰内梅亨大学人类基因学家Joris Veltman说。

Alkuraya和同事则希望不断扩充的致病基因突变目录将不仅帮助有遗传病风险的单个家庭拥有健康的孩子，还能促使危险人群进行婚前DNA测验。这些结果也将惠及中东地区以外的人群。而且，寻找健康的基因敲除人（即完全缺失某个基因的人类个体）有望帮助人们发现新的治疗手段。

但沙特基因学家将面临诸多问题。全球油价下跌导致的日益恶化的财政危机。今年，沙特政府划拨给基因组计划下一阶段和正在进行的Alkuraya等人的研究项目的经费被大幅削减。

不过，Alkuraya的“基因侦查”活动并未失速。美国布罗德研究所人类基因学家Daniel MacArthur表示，“毫无疑问，（沙特）的机会是巨大的。”

文化冲突

在沙特，女性外出必须身着黑色长袍。但在KFSHRC实验室，女性研究人员需要脱下长袍换上实验服，并与男同事在一起工作。有些人会摘下头巾，但也有人在实验室也带着面纱。

这样的传统也解释了，为何40%多的沙特人选择近亲结婚。这样的联姻有助于维持财富和部落联盟。但近亲结婚也会大大增加后代患隐性遗传病的风险。如果父母双方均携带相同的隐性致病突变，他们的孩子有25%的机会遗传到这两个错误基因副本，并出现疾病。有数据显示，沙特8%的婴儿患有一种或部分遗传病。

而且，有些疾病之前并未出现过。中东临床医生会求助欧美科学家，收集那些饱受后代疾病困扰的家庭的DNA，找出新的致病基因。2001年，人类基因草图公布后，该国同质群体吸引了诸多遗传学家的注意。

KFSHRC 遗传学部主任Brian Meyer回忆道，基因测序先锋Craig Venter曾试图研究沙特人的DNA，作为药物靶点。但出于对隐私和基因数据商业使用的担忧，该计划宣告失败。

“这里的人们还没有准备好。”Meyer说。沙特居民也拒绝给HapMap提供DNA样本。国际人类基因组单体型图计划（HapMap）是继国际人类基因组计划之后人类基因组研究领域的又一个重大研究计划。HapMap计划是一个多国参与的合作项目，旨在确定和编目人类遗传的相似性和差异性。利用HapMap获得的信息，研究人员将能够发现与人类健康、疾病以及对药物和环境因子的个体反应差异相关的基因。

因此，中东人至今仍缺乏相关的基因数据，阿拉伯科学家目前正努力解决这一问题，且成果显著。

Alkuraya表示，临床基因组学可以提高对智力障碍者的检出率，方法可以对60%的病例给出结果，而传统方法只能对其中的16%进行判断。与此同时，基因组学的方法还可以揭示一些不常见的疾病变异情况和确诊一些之前报道的病例。

除了诊断疾病外，沙特科学家还希望找出疾病起因。Alkuraya研究组新发现的200多个与人类疾病有关的基因中，有一个叫DNASE1L3的基因，其突变能导致遗传性狼疮，并被视为治疗这种免疫紊乱的药物靶点。该研究组还找到数十个导致智力疾病的额外基因。

但辨别流产背后的基因问题十分困难，因为这需要从流产胎儿中提取DNA。Alkuraya登记了有流产史的孕妇，当她们再次出现流产征兆时，研究人员收集了胎儿组织样本。

把它们挑出来

Alkuraya意识到自己已发布的基因和疾病关联研究是初步的，他们并未进行功能性研究确定这些基因做了什么。他表示，“我的哲理是，把这些基因挑出来，”以便其他遗传学家进行研究。SHGP团队计划将涉及1万个体的基因数据库发布出来。

其中一些数据也将挑战之前报告的基因—疾病关系。在日前发表于《基因生物学》期刊上的论文中，Alkuraya报告了数百个致病变异，但没有标明相关疾病。

在SHGP下一阶段，研究人员希望研究心脏病和糖尿病等普通疾病，并基于患者DNA发展癌症个性化疗法。Alkuraya还计划招募1万名志愿者在KFSHRC接受医疗服务，收集他们的血样和最基本的临床信息开展研究，以便寻找健康的基因敲除人，最终研发出新的药物。

例如，通过对一位PCSK9基因完全缺失者的研究，科学家PCSK9基因编码的一种酶可能具有调控LDL脂蛋白的作用，而LDL脂蛋白是心脏病患病的高危风险因素。这位缺失者体内不存在PCSK9，所以其LDL水平也是被调查人群中最低的，而且她非常健康。因此，有些制药公司意识到，抑制PCSK9蛋白的酶活性有望降低血胆固醇水平。而且在临床实验中也证实了该理论，PCSK9蛋白抑制剂早期临床实验发现，这类药物的确能降低血胆固醇水平，降低比例高达57%。

27岁的医学院学生Mohammad Al Samel有3个兄弟姐妹患有严重的遗传病。经过Alkuraya的诊断后，Al Samel同意进行DNA检测以确定他是否也携带了错误基因。他的未婚妻也接受了检测。Al Samel表示，如果他们均携带突变基因，将再婚后使用“其他办法”例如试管技术，避免生下有病的孩子。

“我没有健康的兄妹能跟我一起玩耍，我们从小大部分时间都在医院里。我不希望自己的孩子也有这样的经历。你无法想象。”他说。