关于非临床安全评价中药物未出现明显毒性的考虑
2018-09-10 Carter 药渡
众所周知，非临床安全评价的主要目的是充分探索发现药物的潜在毒副反应，并为将来的临床上实验提供足够的风险预警。但实际实验中却因种种原因难以获得毒性数据，一般来说，啮齿类动物重复给药2g/kg，非啮齿类重复给药1g/kg后还未出现明显毒性，那么我们基本认为药物的安全性足够好，无需再设计更高的剂量。但是很多时候，因为药物自身的理化性质，制剂选择的不合适，生物利用度低，非线性动力学和动物呕吐腹泻等造成暴露
众所周知，非临床安全评价的主要目的是充分探索发现药物的潜在毒副反应，并为将来的临床上实验提供足够的风险预警。但实际实验中却因种种原因难以获得毒性数据，一般来说，啮齿类动物重复给药2g/kg，非啮齿类重复给药1g/kg后还未出现明显毒性，那么我们基本认为药物的安全性足够好，无需再设计更高的剂量。但是很多时候，因为药物自身的理化性质，制剂选择的不合适，生物利用度低，非线性动力学和动物呕吐腹泻等造成暴露量偏低从而导致未出现毒性，这个时候我们需要找到结症并对症下药。
溶解度低
在设计靶点分子的时候，药化学家为了避免药物被肝药酶等代谢或提高药物的渗透性，一般设计出来的先导化合物的脂溶性较高，从而导致药物因为溶解性问题导致吸收差，这个时候需要根据药物的特点优化促进药物吸收的溶媒，如果暴露量还是不能明显提高，可以通过成盐的方式提高溶解度，如果药物不适合成盐，那么可以采用特殊的制剂，比如固体分散剂等，通过热熔挤出或者喷雾干燥的方法，使药物均匀分布于易溶于水的载体中，进入胃肠道后，水溶性载体迅速溶解，药物从载体中迅速释放，从而使吸收增强，暴露量增加。目前药明康德全资子公司合全药业可以提供这方面的服务。包括小试工艺上的polymer筛选，稳定性和载药量研究，以及GMP条件下生产一条龙服务。
生物利用度低
生物利用度低主要与药物在体内首过效应有关，这个时候需要通过体外肝微粒体或者肝细胞代谢产物鉴定实验来选择合适的种属，在充分考虑动物和人代谢产物生成的数量和比例下，尽量选择母药暴露量高的种属或者开发肠溶胶囊来避免首过效应，但药厂和CRO也会综合考虑成本和操作难易程度。
非线性动力学
通常情况下，在治疗浓度之上，无明显毒性血液浓度范围内，多数药物都呈现线性动力学特征，但是有些药物在体内的动力学特征表现为剂量依赖性，非线性动力学的原因较多，一般有吸收饱和，肝药酶或转运体作用和血浆蛋白结合，其中吸收饱和发生在溶解度和制剂崩解释放、跨膜转运和肝脏受过代谢过程。在体内酶和转运体有一定限度的情况下，当药物浓度超过一定限度后，酶催化或转运体达到饱和后，就会出现剂量依赖性的动力学特征。可以用常见的化合物-乙醇来举例，当人饮用较少的酒后，体内清除率可以达到100L/h，但是随着饮酒增加，清除率逐渐降至1L/h，这其中就跟乙肝脱氢酶和乙醛脱氢酶饱和有较大的关系。这么多造成非线性动力学的原因中，最常见的原因还是肝药酶的诱导，比如在做28天重复给药毒性实验的时候，第1天的暴露量远远大于第28天的暴露量，特别是目前比较热门的乙肝、NASH靶点药物，这些药物作用靶点就在肝脏，而肝脏中CYP450酶系又最为丰富，所以会出现因为CYP450酶诱导产生暴露量降低，毒性不明显。
动物呕吐
如果在达峰时间之前动物出现呕吐，则认为会对药物吸收有影响，可以采取实验之前给予空白制剂，待动物适应后再进行正式给药，如果动物是因为药物本身产生呕吐，那么则需要重新开发制剂或者采用胶囊给药的方式(一般只对大动物有效，啮齿类动物因为食道短难以操作)。如果在达峰之后出现呕吐，则需要检测呕吐动物和正常动物体内药物的暴露量来评估呕吐的影响。
当临床前安全评价的工作者分析出以上的原因后，就可以对症下药，极端情况下，如果仍然未解决问题，那么需要评估在现有的暴露量下，是否可以获得较大的安全窗，一般对于非肿瘤药物，40倍以上认为是安全的，如果安全窗口不够，笔者建议采用改变给药方式(静脉)来获得足够的暴露量，以期发现毒副反应，但是建议实验前咨询需要申报的药监局专家，得到肯定答复后再进行实验。
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总之，新药开发是一件充满挑战和复杂的工程，不但需要投入海量的资金和时间，还需要倾注大量的心血去分析数据，找到先导药物，然后通过药效，药代和毒性测试让候选药物从临床前走向临床，直到最终成功上市，希望中国药企能够做强做大，让老百姓吃上疗效好，副作用低的新药。
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