Am J Hematol：滤泡性淋巴瘤的诊断和治疗（2023更新）

《American Journal of Hematology》杂志从2011年开始，每隔几年就会更新一篇滤泡性淋巴瘤的诊断和治疗综述，起初作者是丹娜-法伯癌症研究院(美国哈佛大学医学院的癌症专科附属医院)的Arnold Freedman教授，2020年则由Arnold Freedman教授和Eric Jacobsen教授共同撰写，近日杂志发表了2023年更新，作者仅有Eric Jacobsen教授。2023年更新包括诊断、风险分层和风险适应治疗，现将主要内容翻译如下，供各位老师参考。

疾病概述和临床表现

滤泡性淋巴瘤（FL）是美国和西欧第二常见淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤 (NHLs 的35%，占惰性淋巴瘤的70%。诊断时的中位年龄为65岁，FL患者亲属中的发病率略有增加。

FL是来源于滤泡生发中心细胞的低恶性B细胞肿瘤，大约85%的 FL 患者携带t(14；18)，导致 BCL-2 蛋白过度表达（BCL-2蛋白是阻断细胞凋亡的蛋白家族成员）。但FL的发生很可能需要多个遗传事件，因为在正常人和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者的 B 细胞中均有t(14；18) 易位。染色质修饰基因突变 (KMT2D、CREBBP、EZH2) 是 FL 的共同特征，研究表明恶性微环境内正常 T 细胞功能改变在疾病的病理生物学中也有一定作用，包括基因表达改变，特别是PMCH、ETV1和 TNFRSF9上调，以及体外 T 细胞运动改变。

FL 患者多表现为无症状的淋巴结肿大，可消长数年。至少70%的患者存在骨髓受累，而其他器官受累少见；存在 B 症状或血清乳酸脱氢酶 (LDH) 升高的患者均不到20%。FL的特殊表现在于肠道，FL通常是早期阶段且预后极佳。十二指肠 FL 和淋巴结 FL 的突变特征表明，两者的免疫微环境是不同的。儿童 FL 则又有不同，表现为局限性病变，组织学3级，无 bcl-2 重排；儿童 FL 可高度治愈，应避免侵袭性治疗。

诊断

FL 的肿瘤细胞由中心细胞（小至中等大小细胞）和中心母细胞（大细胞）以不同比例混合组成，临床侵袭性随着中心母细胞数量的增加而增加。WHO 分类采用1-3分级系统，基于每个高倍视野计数的中心母细胞数量而增加：Ⅰ级 FL 有0-5个中心母细胞/hpf（滤泡小裂），Ⅱ级 FL 有6-15个中心母细胞/hpf（滤泡混合），Ⅲ级 FL 有15个以上中心母细胞/hpf（滤泡大细胞）；Ⅲ级又进一步分为存在中心细胞的Ⅲa级和存在成片中心母细胞的Ⅲb级，Ⅲb级 FL 在临床和生物学上更类似弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，因此按此处理。

骨髓受累非常常见，以小梁旁（paratrabecular）淋巴聚集为特征。FL 细胞表达单克隆免疫球蛋白轻链、CD19、CD20、CD10和BCL-6，CD5和 CD23 为阴性；由于t(14；18)，几乎所有FL细胞均过表达 BCL-2 蛋白。FL中也存在克隆性 Ig 基因重排，大多数病例存在广泛的体细胞突变。

随着时间的推移，10%-70%的患者会发生 FL 向DLBCL的组织学转化，每年的风险为2%，转化与淋巴结肿大快速进展、结外病变（骨髓除外）、B症状、高钙血症、血清 LDH 升高、FLIPI评分高和初始治疗无应答相关。

预后

利妥昔单抗出现后FL患者的总生存期 (OS) 得以显著改善。瑞典淋巴瘤登记处的数据报告了2003-2010年的10年OS，18-49、50-59、60-69和≥70年龄组分别为92%、83%、78%和64%。一项美国和法国队列分析也报告了利妥昔单抗时代 OS 改善，10年 OS 约为80%。然而淋巴瘤（特别是组织学转化）仍是主要死亡原因，10年疾病特异性死亡率为10%。

FL 患者结局的指标包括 FLIPI 和肿瘤分级，也有证据表明 FL 肿瘤微环境中相关细胞的特征可影响疾病行为和预后。

FLIPI 包括5个预后因素：年龄、分期、受累淋巴结区域数、血清 LDH 和血红蛋白（表1）。

FLIPI是根据1985年至1992年间在利妥昔单抗前时代诊断的4167例 FL 患者生存数据的国际研究所开发。改良版本 FLIPI2 也包含5个参数且与FLIPI有一定的重叠：β-2微球蛋白、骨髓受累、年龄、血红蛋白和受累淋巴结最大直径。与原始 FLIPI 相比，FLIPI2的效用仍不确定，即使在利妥昔单抗时代，FLIPI仍是一种有用的预后模型（表2）。

一项研究分析了151例接受 R-CHOP 治疗的初治FL患者的74个基因突变状态，发现结合7个基因突变状态和FLIPI 评分（称为m7 FLIPI）可以更好地预测5年无失败生存期。另一项研究分析基因组改变后发现 TP53 和 CREBBP 的缺失与生存期缩短相关。

另一种风险分层模型GELF 标准包括肿瘤负荷和临床结果参数。化学免疫治疗的前瞻性 PRIMA 研究分析产生了一种基于骨髓受累和β2-微球蛋白 (β2m) 的PFS简单预后模型，称为 PRIMA-PI，分为低危（β2m≤3 mg/L，BM阴性）、中危（β2m≤3 mg/L，BM阳性）和高危 (β2m > 3 mg/L)，5年 PFS 分别为69%、55%、37%。

上述预后指数未将初始治疗的 DOR 纳入预后模型中，而对接受 R-CHOP 作为初始治疗的患者进行的分析报告发现，完成治疗后2年内复发与预后不良相关（5年生存率分别为50%和90%）。

FL 肿瘤分级为1～3级，该分级具有一定的预后效用，但病理学家对 FL 分级的共识普遍欠佳，尚无证据支持1级和2级 FL 的治疗方法不同，而3级 FL 历来被称为滤泡性大细胞淋巴瘤。由于许多研究可能同时纳入 IIIa 级和 IIIb 级，这种异质性可能影响结局的解释。尽管滤泡结构完整，但许多 FL IIIb 级患者的临床表现、行为和治疗结局更接近DLBCL；与 DLBCL 相比，FL IIIb级的复发率更高，但生存期更长。

对 FL 细胞微环境的研究也为预后提供了有趣的见解。有人认为 FL 是一种免疫功能疾病，肿瘤细胞与微环境的相互作用决定了整体的临床行为。这些研究观察到巨噬细胞、T细胞和 T 细胞亚群的肿瘤相关浸润影响预后，但需要在更大的数据集中进行额外研究，并在统一治疗的患者人群中进行前瞻性验证。此外，2016版 WHO 淋巴恶性肿瘤分类增加了另外4种 FL ：儿童型FL（pediatric FL）、原位FL（FL in situ）、原发肠道FL（primary intestinal FL）、伴 IRF-4 重排的弥漫性 FL为主型（predominantly diffuse FL with IRF-4 rearrangement）。

18F PET可用于评估初治FL患者对 CHOP-R 的反应，4个周期后和治疗结束时进行 PET 可预测 PFS 和OS。用作中期或治疗结束扫描时，PET阴性患者的2年 PFS 显著高于 PET 阳性患者，PET 阴性患者的2年 OS 也显著高于 PET 阳性患者。最近的一项研究报告了MRD检测（通过监测骨髓中 BCL-2-IGH 易位确定）与长期结局之间的相关性，但有争议。

早期FL的初始治疗

 FL 患者中 I/II 期不到10%，放疗 (RT) 通常是局限期 FL 的首选，10年 OS 率为60%-80%，中位生存期约为19年，相当大比例的死亡是由于非淋巴瘤原因。24 Gy 剂量似乎疗效较好，增加剂量没有益处。最近的一项 III 期研究表明，在疾病控制方面（尽管不是OS）24 Gy优于2 Gy。此外在 RT 前用 FDG-PET 分期的患者比用 CT 分期的患者获得的无进展结果更优。一项超过6000例 I - II 期 FL 患者的大型研究中，其中34%接受初始放疗，其5年 (90% vs.81%)、10年 (79% vs.66%)、15年 (68% vs.57%) 和20年 (63% vs.51%) 疾病特异性生存率较高。一项比较单独 RT 与RT 联合单化疗 (CVP) 或加入利妥昔单抗 (RCVP) 的回顾性研究表明，与单独 RT 相比，全身治疗联合 RT 可改善 PFS（10年 PFS 分别为59%和41%），但对 OS 没有影响。

特定早期患者可以仅观察而不给予放疗初始治疗。在一份报告中，特定未治疗患者的中位 OS 为19年；中位随访7年时63%的患者仍不需要治疗。在一项放疗前 FDG PET 分期的早期患者的分析中，复发后3年 OS 为91.4%；与诊断后> 12个月复发的患者相比，≤12个月复发的患者的 OS 更差（分别为88.7% vs. 97.6%）。

尽管放疗结局良好且毒性较低，但在美国接受治疗的大多数 I 期患者令人惊讶地未接受放疗，而是利妥昔单抗单药治疗或化学免疫治疗。基于 OS 数据，建议大多数 I 期 FL 患者接受累及野RT，放疗后复发患者的预后也极佳。

晚期FL的初始治疗

大多数 FL 患者在诊断时为晚期疾病，除非有症状性淋巴结肿大、终末器官功能受损、B症状、症状性结外病变或血细胞减少，否则晚期 FL 患者不需要立即治疗。观察等待的策略得到了对比观察与即刻治疗的随机前瞻性研究的支持，其中最大的一项研究比较了苯丁酸氮芥立即治疗与观察，中位随访16年两组之间未观察到 OS 和原因特异性生存期的差异。其他对比初始治疗与观察的前瞻性研究中也观察到相似结果。

一个主要问题在于利妥昔单抗是否可能改变观察策略，通过早期治疗为无症状患者带来获益。一项回顾性分析纳入低危患者接受观察或利妥昔单抗单药治疗，结果观察等待对 OS 无有害影响。一项前瞻性研究在初治FL比较了利妥昔单抗单药或利妥昔单抗序贯维持治疗，结果未观察到 OS 或组织学转化发生率的差异。但上述研究未解决至二次治疗的时间、成本、毒性和未来对利妥昔单抗的反应等重要问题。RESORT 纳入适合治疗的低危患者，给予利妥昔单抗治疗每周一次共4次，随后随机（观察及进展时再治疗，或利妥昔单抗维持治疗2年）；结果至治疗失败时间、组织学转化和OS无差异，但维持组利妥昔单抗用药更多；至细胞毒治疗时间存在差异，利妥昔单抗维持治疗组更佳。因此密切观察仍然是许多新诊断患者的适当建议；如果使用利妥昔单抗单药初始治疗，进展时再治疗可能与利妥昔单抗维持治疗2年疗效一致。

尽管利妥昔单抗不适用于无疾病相关症状或并发症的无症状患者，但它仍改变了 FL 的治疗模式。如前所述，过去20年 FL 生存期的改善主要是由于使用了基于抗 CD20 抗体的治疗（最常见的是利妥昔单抗），多项随机试验已证实在联合化疗基础上加用利妥昔单抗初始治疗晚期 FL 的获益，所有这些试验均证实利妥昔单抗联合化疗组的缓解率、至进展时间和 OS 改善。此外利妥昔单抗皮下给药与利妥昔单抗静脉给药一样有效，不良事件更少，是静脉给药的可行替代方案。

除利妥昔单抗外，化疗的进展也改善了 FL 的结局。一线随机 III 期研究在513例晚期惰性淋巴瘤患者（其中大多数为FL）中比较了苯达莫司汀+利妥昔单抗 (BR) 与R-CHOP，结果BR 的中位PFS更优（69.5个月vs. 31.2个月），毒性更小，包括3-4级中性粒细胞减少和白细胞减少的发生率更低；中位随访45个月时 OS 无差异。BRIGHT 研究发现 BR 非劣于 R-CHOP和R-CVP，BR的CR和ORR相似；也有研究认为BR组的 PFS 更长但 OS 相似，并且在BR组继发性恶性肿瘤更多。这些研究支持 BR 作为 FL 的主要治疗，但医疗保险数据库审查证明苯达莫司汀治疗>60岁低肿瘤负荷患者的治疗相关死亡率无法接受，因此苯达莫司汀应慎用于老年患者，尤其是有合并症的患者，必要时应减量使用。

另一项随机 III 期研究将初治 II-IV 期 FL 患者分配至 R-CHOP 或 R-CVP 或 R-氟达拉滨-米托蒽醌 (R-FM) 治疗组，结果R-FM 和 R-CHOP 在3年 PFS 和 TTF 方面均优于R-CVP，但 OS 无差异。考虑到 BR 与 R-CHOP 研究的结果，以及随后普遍采用 BR 作为 FL 的首选化学免疫治疗，本研究对 FL 的治疗策略无显著影响。

一项 III 期研究评估了含奥妥珠单抗或利妥昔单抗的化学免疫治疗用于初治FL 患者，化疗方案为苯达莫司汀、CHOP或CVP，随后使用奥妥珠单抗或利妥昔单抗维持治疗2年。奥妥珠单抗和利妥昔单抗的缓解率和 OS 相似，但奥妥珠单抗PFS更高，且三种化疗方案均观察到奥妥珠单抗的相似获益。CHOP 组3-5级不良事件（血细胞减少）最高，而苯达莫司汀组3-5级感染和继发性恶性肿瘤最高，且苯达莫司汀组死亡更高。苯达莫司汀联合奥妥珠单抗方案均已获批用于初治FL，但考虑到无 OS 获益，使用前应仔细权衡该方案的毒性。一般而言，苯达莫司汀联合奥妥珠单抗方案应仅用于年轻、健康的大包块病变患者，不过作者仍然偏好BR，即使在该患者人群中也是如此。

利妥昔单抗单药已用作惰性淋巴瘤患者的初始治疗，ORR约为70%，CR率超过30%。单药利妥昔单抗最令人印象深刻的数据是 SAKK研究的更新，其中202例患者接受利妥昔单抗每周4次给药，随后≥SD的患者随机接受观察或4次利妥昔单抗维持治疗（每2个月给药一次）。结果151例患者在第12周时疾病缓解或SD并随机，中位随访35个月时，接受利妥昔单抗维持治疗的患者无事件生存期增加2倍（23个月vs. 12个月）。随着随访时间的延长，35%的应答者在8年时仍处于缓解状态，且45%的新诊断患者在加用利妥昔单抗维持治疗后8年时仍处于缓解状态。此外利妥昔单抗维持治疗增加至5年并无获益。

一项大型随机研究评估了 FL 患者化学免疫治疗后利妥昔单抗维持治疗的使用。虽然利妥昔单抗维持治疗似乎可改善PFS，但毒性（尽管可耐受）也会增加，迄今为止尚不清楚对 OS 的影响。纳入1018例既往未接受过化疗的FL 患者的PRIMA III 期研究中，免疫化疗（CVP-R、CHOP-R或FCM-R）缓解患者随机分配接受利妥昔单抗（375 mg/m²，每8周一次持续24个月）或安慰剂维持治疗。随机化后中位随访36个月，利妥昔单抗维持治疗组PFS率更高 (75% vs. 58%)，目前两组的 OS 相同；利妥昔单抗维持治疗组随机化后2年，24个月时 CR/ CRu 的患者百分比更高 (72% vs. 52%)；III/IV 级不良事件和感染的患者比例也显著较高。

另一项使用氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌的随机 III 期研究评估了利妥昔单抗简化维持治疗是否对60-75岁初治FL 患者有临床获益，结果利妥昔单抗维持治疗无统计学显著的 PFS 获益。对4个周期 BR 治疗的患者进行的一项回顾性分析发现，与无维持治疗相比，完成BR后达到PR的患者在R维持后有 DOR 改善，但达到 CR 的患者无获益，但这并非前瞻性随机研究。因此 R-CHOP 或 R-CVP 后的维持治疗方案，尤其是苯达莫司汀后的作用仍不确定。利妥昔单抗确实可降低 SARS-CoV-2 疫苗的抗体应答，因此在冠状病毒大流行期间使用利妥昔单抗维持治疗必须结合严重冠状病毒感染的风险增加与 PFS 延长的获益。

免疫调节剂联合利妥昔单抗以增强活性的研究中，最令人印象深刻的是来那度胺联合利妥昔单抗 (R²)。初治患者中进行的联合治疗 II 期研究ORR 为95%，CR 率为72%，2年、5年PFS率分别为86%和70%，5年 OS 为100%。在一项比较化学免疫治疗与 R²的 III 期研究中，两组缓解率和3年PFS均相似。来自欧洲的 SAKK 协作组也报告了类似的结果。因此初治FL 患者R²是一种可行的无化疗替代方案。

来那度胺联合奥妥珠单抗治疗初治FL 患者研究中，患者接受6个月的来那度胺 20 mg 和奥妥珠单抗诱导治疗，随后1年的来那度胺和奥妥珠单抗减量治疗（每8周一次），随后1年的奥妥珠单抗维持治疗。诱导结束时的 ORR 为92%，CR为47%；3年 PFS 为82%，OS为94%。中性粒细胞减少是最常见的不良事件，但仅2%的患者发生发热性中性粒细胞减少。考虑到一项对比此方案与标准化疗免疫治疗的随机研究，作者通常仍偏好将来那度胺和利妥昔单抗作为一线治疗的无化疗方案。

单独的放射免疫治疗仅作为有限FL患者的初始治疗。有两种放射免疫治疗药物研究过，但131I tositumomab不再市售。90 钇-ibritumomab-tiuxetan 也曾作为唯一的初始治疗，结果极佳但随访时间有限。

放射免疫治疗也用于 FL 患者常规化疗诱导后的巩固治疗。报告了一项比较 90钇-ibritumomab tiuxetan 与诱导化疗 CR 或 PR 后观察治疗初治 FL 患者的 III 期试验结果。值得注意的是，大多数患者未同时接受利妥昔单抗和诱导化疗。第8年时，接受 90钇-ibritumomab tiuxetan 治疗的 PR 或 CR 患者的PFS中位改善约36个月。与本研究相反，一项比较CHOP + 利妥昔单抗与CHOP + 131I tositumomab的随机试验未观察到两组之间 PFS 的任何差异。基于上述和其他研究，以及缺乏这些治疗方式的一般可用性，放射免疫治疗很少用于 FL 患者。

大剂量化疗和自体干细胞移植 (SCT) 已用于特定FL患者首次缓解后的巩固，其中许多研究通常早于利妥昔单抗的广泛使用。约50%的患者可在自体 SCT 后10年或10年以上无疾病，但其长期随访中发现继发恶性肿瘤（包括MDS、AML和实体瘤）的风险增加。几项随机试验评估了自体 SCT 在初治FL患者诱导治疗后的作用，多数证实自体移植可显著改善PFS，但对 OS 无影响；对 OS 无影响的原因之一是继发恶性肿瘤数量过多。尽管异基因 SCT 可能治愈 FL 患者，但由于治疗相关死亡率显著高于自体SCT，异基因 SCT 多保留用于多次复发或难治性患者。

惰性 NHL可进展为高级别组织学亚型，如DLBCL，诊断后风险为每年2%。在 BR 和利妥昔单抗维持治疗后24个月内进展的患者中，有较高的组织学转化发生率。在最近的一项回顾性分析中，13%的患者早期进展，其中76%发生组织学转化。

向侵袭性更强的组织学转变的惰性 NHL 患者亚组在接受 CHOP 样化疗后可能获得完全缓解，尤其是在初治时，约30%-50%的患者可通过大剂量化疗后行自体造血细胞移植而治愈。对利妥昔单抗时代组织学转化患者的回顾性研究表明，化学免疫治疗后自体 SCT 巩固缓解的结局优于单独化学免疫治疗，5年 OS 为55% vs 40%。然而即使没有自体 SCT，R-CHOP 也可获得有利结局，5年 OS 为64%，特别是在既往未接受过 FL治疗的患者。此外诊断时便出现转化的患者的5年生存率高于转化较晚的患者（5年 OS 分别为84%和51%）。作者的实践是，如果患者在既往 FL 治疗后发生转化，则在 R-CHOP 后采用自体移植进行巩固治疗，而对于组织学转化但 R-CHOP 治疗后达到 CR 的初治患者则仅采用 R-CHOP 治疗。

复发FL的治疗

复发性 FL 患者的治疗有许多选择，从利妥昔单抗单药治疗到联合化疗加利妥昔单抗、放射免疫治疗、激酶抑制剂，对于特定患者还有SCT。

SAKK 研究评估了利妥昔单抗单药治疗复发性 FL 患者的疗效，其中纳入了新诊断、复发性或难治性 FL 患者接受利妥昔单抗每周4次给药治疗。第12周时疾病缓解或稳定的患者随机接受观察或维持治疗，每2个月1次，共4次。在长期随访中，35%的应答者在8年时仍处于缓解状态。但尚不确定利妥昔单抗单药治疗的缓解数据是否与未接受利妥昔单抗加化疗诱导治疗的患者一样高或持久。

奥妥珠单抗治疗利妥昔单抗难治性患者的缓解率为55%，中位 PFS 为11.9个月。奥妥珠单抗联合化疗的研究显示，复发性和难治性 FL 患者的缓解率为93%-98%。

化疗联合利妥昔单抗可增强治疗复发性 FL 的疗效。其中最大的研究时治疗既往未接受蒽环类药物或含利妥昔单抗方案治疗的特定复发性 FL 患者，患者随机接受 CHOP 或R-CHOP 治疗，缓解患者随机接受利妥昔单抗维持治疗2年或观察。结果R-CHOP组总体和 CR 率均显著改善，中位 PFS 改善约12个月；中位随访6年，利妥昔单抗维持治疗也使中位PFS改善2.4年；维持治疗后5年的 OS 为74%，而仅观察组为64%。值得注意的是，患者未接受过利妥昔单抗和蒽环类药物治疗，因此当下实用性有限。

一项采用氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌 (FCM) 联合或不联合利妥昔单抗的随机研究也证实了加用利妥昔单抗的 PFS 优势。许多其他药物联合抗 CD20 抗体的 II 期研究均显示了较高的缓解率，包括 BR 研究，其中 ORR 为90%，中位 PFS 为2年；相比之下苯达莫司汀单药治疗复发性 FL 的 ORR 仅77%，中位缓解持续时间为6.7个月。苯达莫司汀+奥妥珠单抗治疗6个周期随后奥妥珠单抗维持治疗2年，优于苯达莫司汀单药治疗6个周期，且毒性相似；苯达莫司汀+奥妥珠单抗组的 PFS 为26个月，而苯达莫司汀单药组为14个月；此外联合治疗具有显著的 OS 优势。所有这些研究均支持将利妥昔单抗纳入复发性 FL 的化疗方案。

来那度胺+利妥昔单抗也在复发性和难治性 FL 患者中探索。联合治疗的 ORR 更高 (70% vs. 53%)，至疾病进展时间也长了1年。一项在既往接受过治疗的 FL 患者中比较来那度胺+利妥昔单抗对比利妥昔单抗单药治疗的 III 期随机研究显示，联合治疗与利妥昔单抗单药治疗相比，PFS改善（分别为39%和14%）但OS改善无统计学意义。

来那度胺+奥妥珠单抗也在复发性和难治性FL中探索。研究中的所有患者均既往接受过至少一种基于利妥昔单抗的治疗方案，患者接受6个周期的来那度胺 20mg 诱导治疗联合每月奥妥珠单抗 1000 mg 治疗6个周期，随后接受12个月的来那度胺10mg +奥妥珠单抗 1000 mg维持治疗（每2个周期给药一次），随后接受1年的奥妥珠单抗维持治疗(每8周给药一次)。诱导结束时ORR为79%，CR为38%；2年时无事件生存率为62%，PFS为65%，OS为87%；最常见的不良事件为无力、中性粒细胞减少、支气管炎、腹泻和肌肉痉挛，中性粒细胞减少是最常见的≥3级不良事件，1例患者死于发热性中性粒细胞减少。

抗 CD20 放射免疫治疗药物也用于复发性和难治性 FL 患者的治疗，缓解率介于60%-80%，中位PFS为12个月，但约20%-37%达到 CR 的患者的中位至进展时间约为4年。因不同后勤等原因这些放射免疫结合物很少使用，且131I制剂已撤市。

尽管放射免疫结合物普遍缺乏使用，但 FL 对放疗的反应仍然极强。低剂量RT（如总剂量4 Gy）是缓解单一疾病部位相关症状患者的极佳选择，CR率为57%，ORR为82%。潜在毒性具有部位依赖性，但通常耐受性非常好。

在 FL 中使用自体或异基因造血细胞移植有争议，也是许多临床试验的主题。在利妥昔单抗上市前开展的大量 II 期研究（包括大剂量化疗和自体SCT）表明，约40%体能状态良好且对化疗敏感的复发性疾病患者可能出现PFS和 OS 延长。唯一一项在复发性 FL 患者中比较自体 SCT 与常规化疗的 III 期随机研究（CUP研究）证实，自体 SCT 的 PFS 和 OS 更高，但清除干细胞移植物无获益。一项回顾性分析对利妥昔单抗挽救治疗后接受自体 SCT 的患者进行分析，未表明自体 SCT 与常规治疗相比有获益；不幸的是，正如在首次缓解行自体 SCT一样，在自体 SCT 后也报告了继发恶性肿瘤，包括实体瘤和MDS/AML。

一项 III 期研究在复发性 FL 患者中使用利妥昔单抗用于自体 SCT 前体内肿瘤细胞清除，随后在自体 SCT 后维持利妥昔单抗治疗2年，与不接受利妥昔单抗治疗的患者相比，接受利妥昔单抗用于体内清除、维持和两者联合治疗的患者的 PFS 改善，但无 OS 获益。这一方案尚未得到广泛采用。

复发性 FL 患者中异基因SCT也在研究，清髓性和降低强度预处理 (RIC) 方法均已被采用；然而不幸的是，清髓性预处理的治疗相关死亡率高达40%，虽然复发率低于20%。由于治疗相关死亡率较低，RIC异基因 SCT 受到青睐，但有报告表明复发率可能高于常规清髓性预处理。异基因SCT 与自体 SCT 治疗 FL 的作用仍不确定。NCCN 数据库回顾性分析发现，自体 SCT 的3年 OS 显著高于同种异体SCT(87%vs. 61%)。当然，对于耐药性更强的年轻患者，异基因SCT 仍然是复发性 FL 的潜在治疗选择。但考虑到其他治疗选择的广泛多样性，自体和异基因 SCT 在 FL 中的应用频率已低于过去。

自体 SCT 可能对早期复发患者最有益。几项回顾性分析报告，该患者人群自体 SCT 后的5年 OS 为70%。国际血液和骨髓移植研究中心和国家淋巴护理研究生成的数据表明，接受早期自体 SCT 的早期治疗失败患者的5年 OS 高于未接受自体 SCT 的患者 (73% vs. 60%)。但随着CAR-T疗法在 FL 中的出现，自体 SCT 在早期复发中的作用将需要重新评估，因为这可能最终是一个可获益于 CAR-T 细胞治疗的患者人群。

新型方案

有许多治疗 FL 患者的新方案，包括单克隆抗体、个体基因型疫苗、免疫调节剂、激酶抑制剂和 CAR-T 细胞。

免疫刺激剂（包括 IL2 和CpG）增强利妥昔单抗的活性已在探索，但迄今为止对增强利妥昔单抗治疗效果的影响有限。另一个领域是主动免疫，主要集中在独特型蛋白作为抗原，有3项随机研究在滤泡性 NHL 患者中诱导缓解后使用与 KLH 偶联的独特型蛋白，其中仅1项研究显示 PFS 改善。但诱导化疗强度大，缓解必须持续至疫苗接种开始前12个月。基于这些研究，未在 FL 中进一步进行个体基因型疫苗接种。利用新抗原和其他方法的疫苗研究正在进行中。

B 细胞激酶是 FL 治疗的靶点，靶向 PI3 激酶和 BTK 的激酶抑制剂已广泛研究。在复发性和难治性 FL 患者中，idelalisib（PI3 激酶δ亚型抑制剂）是研究的首个激酶抑制剂，ORR为57%，中位 DOR 为12.5个月。Copanlisib 是一种静脉给药的 PI3 激酶泛 I 类抑制剂，在复发性 FL 中的缓解率与 idelalisib 相似。另外两种 PI3 激酶抑制剂duvelisib（靶向γ和δ亚型）和 umbralisib 的活性与 idelalisib 和 Copanlisib 相似。事实上，idelalisib、copanlisib、idelalisib和 umbralisib 最初都被 FDA 批准用于治疗复发/难治性FL。然而除 copanlisib 外，目前所有药物均因 CLL 研究中这些药物的死亡风险增加而自愿撤销 FDA 批准。

CHRONOS-3 研究在复发性惰性非霍奇金淋巴瘤(包括FL)中比较了copanlisib+利妥昔单抗与利妥昔单抗+安慰剂，结果中位 PFS分别为21.5个月和13.8个月（统计学显著差异），但 OS 无改善。copanlisib 组中最常见的3级或4级不良事件为高血糖症和高血压，有47%发生治疗中出现的严重不良事件，而接受安慰剂组18%；copanlisib组1例患者死于肺炎。一般而言，PI3激酶抑制剂的常见毒性包括感染、骨髓抑制和炎性毒性，如肺炎、肝炎和结肠炎。作者建议在 CMV IgG 阳性患者中预防机会性感染（如耶氏肺孢子虫），并监测 CMV 再激活。

总的来说，PI3 激酶抑制剂在 B 细胞恶性肿瘤中的未来仍不确定。由于其他 PI3K 激酶抑制剂的安全性问题，作者通常保留 copanlisib 用于不适合或已用尽其他治疗选择的患者。

BTK抑制剂伊布替尼在 FL 中的疗效有限 (ORR 21%)。在既往接受过至少2现治疗（包括烷化剂和抗 CD20 抗体）的 FL 患者中开展的一项随机研究，比较了泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗与奥妥珠单抗单药治疗，结果联合治疗组的 ORR 为68.3%，而奥妥珠单抗单药组为45.8%；中位 PFS 分别为27.4个月和11.2个月。泽布替尼组房颤和大出血的发生率分别为0.7%和1.4%，而联合治疗组5.6%的患者和奥妥珠单抗组9.9%的患者发生了导致死亡的治疗中出现的不良事件。阿可替尼和奥妥珠单抗的联合用药也正在 FL 中进行研究。尽管 BTK 抑制剂联合抗 CD20 抗体的一些研究已经产生了有前景的结果，且联合治疗的研究以及非共价 BTK 抑制剂在 FL 中的研究正在进行中，但作者在临床试验背景之外未采用基于 BTK 抑制剂的疗法治疗复发性FL。

TAZEMETOSTAT

EZH2 是一种组蛋白甲基转移酶，对生发中心形成至关重要，大约20%的 FL 携带 EZH2 活化突变而促进淋巴瘤增殖和免疫逃避。即使是野生型 EZH2 的 FL 病例也被假定依赖于 EZH2 促进生长和存活。

Tazemetostat 是突变型和野生型 EZH2 的口服抑制剂，在一项开放标签非随机研究中对既往至少2种全身治疗后复发或难治的 1-3B 级 FL 患者进行了研究，患者接受Tazemetostat 800 mg 口服给药，每日两次，持续2年。将患者分为 EZH2 突变和 EZH2 野生型队列，EZH2 突变队列中独立放射学审查的 ORR 为69%，EZH2野生型队列中为35%；EZH2 突变队列的中位 DOR 为10.9个月，EZH2野生型队列的中位 DOR 为13个月；中位 PFS 分别为13.8个月和11.1个月。然而尽管基于 EZH 突变状态的应答存在初始差异，但随后的倾向评分匹配分析表明，如果2组更接近匹配，则缓解率可能相似。

CAR T细胞疗法

在关键ZUMA-5研究中，124例既往接受过至少2种 FL 治疗（包括烷化剂和抗 CD20 抗体）的 FL 患者接受氟达拉滨和环磷酰胺清淋，随后接受axicabtagene ciloleucel(axi-cel)治疗。结果FL 的 ORR 为94%，CR为77%，中位DOR未达到；在18个月时，估计保持缓解的患者比例为65.6%；最常见的≥3级不良事件为血细胞减少 (70%) 和感染 (18%)，7%的患者发生≥3级细胞因子释放综合征，19%的患者发生≥3级神经系统事件。4例患者死于不良事件，其中1例被认为与治疗相关。

在关键 ELARA 研究中，97例既往接受过至少2种全身治疗或自体 SCT 后复发的 FL 患者接受氟达拉滨和环磷酰胺清淋，随后接受tisagenlecleucel (tisa-cel)。第8周时的 ORR 为86.2%，CR为69.1%；无≥3级细胞因子释放综合征，3.3%的患者发生≥3级神经系统不良事件；未发生给药相关死亡；1年 PFS 为67%，但达到 CR 的患者为86%。既往治疗后24个月内疾病进展、高代谢性肿瘤体积和接受≥5线既往治疗预示着更差的缓解。

目前还没有 CAR-T 产品的头对头试验来明确比较疗效和毒性。

其他免疫疗法

Polatuzumab vedotin 是一种抗体药物偶联物。在一小组复发性 FL 患者中，polatuzumab vedotin联合利妥昔单抗的 ORR 为70%，CR为45%。Polatuzumab vedotin联合来那度胺和利妥昔单抗治疗复发性 FL也显示出有利的活性。

双特异性 T 细胞衔接器 (BiTE)在复发性/难治性 B 细胞恶性肿瘤（包括FL）中表现出极佳的活性。例如在一项研究抗 CD3/CD20 BiTE mosunetuzumab 的 II 期试验中，CR率为60%；44%的患者发生细胞因子释放综合征，但主要为1级 (26%) 或2级 (17%)，通常仅发生在第一周期；未报告神经系统毒性或致死性不良事件。抗 CD3/CD20 BiTE epcoritimab 的 I/II 期试验中，FL患者的 ORR 为90%，CR为50%；59%的患者发生CRS，但均为1级或2级。在 I/II 期试验中，奥妥珠单抗治疗前期给予抗 CD3/CD20 BiTE glofitimab 的 ORR 为70.5%，FL为47.7%；3级 CRS 和神经系统事件的发生率较低。

总结

FL 是最常见的惰性 B 细胞淋巴瘤，大部分FL是一种慢性、无法治愈的疾病，尽管其自然史较长，且生存期通常有数十年。一小部分表现为局限期疾病的患者可通过放疗治愈，许多晚期疾病患者可以在没有疾病相关症状或并发症的情况下给予观察，对于需要治疗的患者，利妥昔单抗单药治疗或与化疗联合治疗非常有效，但不能治愈。最近的研究表明，来那度胺和利妥昔单抗在一线和复发患者均是无化疗的替代方案。

根据既往治疗和DOR，大多数复发性 FL 患者可接受抗 CD20 伴或不伴化疗。即使在没有明显 EZH2 突变的情况下，Tazemetostat也是后期治疗的一种选择。尽管 copanlisib 仍在市场上用于治疗复发性FL，但由于在 CLL 研究中观察到 PI3 激酶抑制剂的死亡风险增加，idelalisib、duvelisib和 umbralisib 自愿退出市场，因此 PI3 激酶抑制剂在 FL 中的作用仍不确定，但作者保留 copanlisib 用于已用尽其他治疗选择的患者。

化学免疫治疗后24个月内复发或既往重度预治疗的患者应转诊至专门中心接受 CAR-T 细胞治疗或自体 SCT 的评估。异基因SCT 高效但很少有必要，应保留用于已用尽包括 CAR-T 细胞在内的其他治疗选择的强化预治疗患者。尽管 FL 的预后极佳，但该疾病在某患者亚组中仍可能是致命的，组织学转化仍是一个主要问题。

参考文献

Eric Jacobsen.Follicular lymphoma: 2023 update on diagnosis and management.Am J Hematol . 2022 Sep 17. doi: 10.1002/ajh.26737.

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