Advanced Science：华南理工大学邵丹等合作发现循环游离DNA作为对乙酰氨基酚诱导肝损伤的生物标志物和治疗靶点

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乙酰氨基酚（APAP）过量是药物性肝损伤和急性肝功能衰竭的主要原因，而APAP引起的肝损伤的检测、预后预测和治疗仍有待改进。

2023年4月10日，华南理工大学邵丹、中山大学李明强及美国哥伦比亚大学Kam W. Leong共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Circulating Cell-Free DNAs as a Biomarker and Therapeutic Target for Acetaminophen-Induced Liver Injury”的研究论文，该研究表明循环游离DNA（cfDNA）的时序模式与肝损伤中的细胞受损和炎症参数密切相关。cfDNA在预测死亡率方面与丙氨酸氨基转移酶（ALT）相当，在肝损伤中与ALT联合应用时优于ALT单独使用效果。

cfDNA或中性粒细胞的减少减轻了肝损伤，而cfDNA增加或中性粒细胞过继转移则会加重肝损伤。脱氧核糖核酸酶I和N-乙酰半胱氨酸的组合显着减弱肝损伤。结果显示，cfDNA是一种预测肝损伤小鼠死亡率的机制生物标志物。清除cfDNA和减少氧化损伤的结合为肝损伤提供了一种潜在的治疗方法。

对乙酰氨基酚（APAP）引起的肝损伤是发达国家急性肝衰竭最常见的死亡原因之一，在发展中国家被认为是一个重大的公共卫生问题。虽然N-乙酰半胱氨酸在肝损伤早期阶段疗效显着，但在APAP过量产生的晚期患者中，N-乙酰半胱氨酸的疗效明显降低，此时肝移植可能是唯一的挽救方法。可以预测肝损伤预后的可靠生物标志物对于决定最佳治疗方案意义重大。现有生物标志物中，丙氨酸氨基转移酶（ALT）在临床实践中通常用于预测肝毒性。然而，尚缺乏能够反映APAP肝毒性各个方面的生物标志物，以及预测其进展或消退的特异性生物标志物。探索发现机制性生物标志物和治疗靶点对于精确引导的肝损伤治疗极其重要。

脱氧核糖核酸酶I和N-乙酰半胱氨酸组合逆转肝损伤的炎症和氧化应激（摘自Advanced Science ）

损伤相关分子模式（DAMP），包括组蛋白、高迁移率组盒 1（HMGB1）和线粒体 DNA，在损伤和炎症之间架起了一座桥梁，而这两者都在肝损伤的病理生理学中起着至关重要的作用。在这种情况下，APAP损伤的肝细胞释放DAMPs通过模式识别受体激活免疫细胞，随后驱动基于细胞因子和趋化因子的级联反应来引发炎症。因此，该过程招募循环免疫细胞来促进全身炎症反应，探索损伤和炎症之间的联系对于肝损伤的预测和治疗具有重要意义。

游离DNA（cfDNA）包括线粒体DNA（mtDNA）、核DNA和中性粒细胞胞外陷阱（NET），能够激活免疫细胞toll样受体9 （TLR9）介导的促炎信号，加深炎症程度并延长炎症的持续时间。cfDNA也可能是各种炎症性肝脏疾病的潜在生物标志物。循环cfDNA已被证明在APAP过量患者中含量增加。此外，脱氧核糖核酸酶I对cfDNA的降解减轻了动物模型中的APAP肝毒性。然而，尚不清楚cfDNA如何在APAP肝毒性发生过程中将损伤和炎症联系起来。值得注意的是，cfDNA在预测和治疗肝损伤方面的潜力还没有得到充分的评估。

该研究旨在探索循环cfDNA在肝损伤和炎症相互作用中的时序模式，并确认其预测肝损伤结果和预后的潜力。此外，该团队尝试研究cfDNA在肝损伤环境中的作用机制，并进一步探索脱氧核糖核酸酶I和N-乙酰半胱氨酸联合应用对肝损伤的治疗效果。结果显示cfDNA是一种预测肝损伤小鼠死亡率的机制生物标志物。清除cfDNA和减少氧化损伤的结合为肝损伤提供了一种潜在的治疗方法。

原始出处：

Madi Sun， Peiyu Chen， Kai Xiao， et al. Circulating Cell-Free DNAs as a Biomarker and Therapeutic Target for Acetaminophen-Induced Liver Injury. Advanced Science， 2023.