蛋白降解剂成大热门！艾伯维宣布超10亿美元合作，这次目标是癌症和免疫疾病

12月2日，制药巨头艾伯维宣布与精准医疗公司Frontier Medicines达成了一项全球性战略合作，共同开发和商业化靶向难成药蛋白靶点的创新小分子疗法。

两家公司将利用Frontier专有的化学蛋白质组学平台鉴定直接靶向新型E3连接酶和某些肿瘤和免疫学靶点的小分子。 根据协议条款，艾伯维将向Frontier支付5500万美元的现金预付款。此外，艾伯维将根据临床前开发阶段补偿Frontier的研发成本。Frontier成功完成临床前开发阶段后，艾伯维将全面负责项目的全球开发、商业化活动和成本。而基于开发和商业化方面的进展，Frontier还有资格获得可能超过10亿美元的里程金，以及额外的销售版税。 来源：Frontier Medicines Frontier Medicines成立于2018年，总部位于旧金山，2019年完成了6700万美元的A轮融资。公司专有的平台利用化学蛋白质组学来发现和靶向传统上不可成药的蛋白质的新结合口袋。

为了使一种药物能够对靶蛋白起作用，它首先需要与蛋白质结合。然而，到目前为止，大约90%的人类蛋白质不能被小分子药物靶向，因为在这些蛋白质表面没有已知的结合位点。Frontier的科学家们认为，当蛋白质移动时，它们会弯曲并产生临时口袋（temporary pockets），药物或许能够与这类口袋结合。利用化学蛋白质组学技术，Frontier已经发现大多数人类蛋白存在这样的临时口袋，并找到了用新药选择性靶向这些口袋的方法。 据公司官网介绍，Frontier专有的化学蛋白质组学平台包括三大关键组成部分：1）一个不断增长的覆盖大多数人类蛋白（包括先前被认为不可成药的蛋白）的临时口袋数据库；2）一个由机器学习技术驱动的不断扩大的化合物数据库（从中寻找可靶向临时口袋的高质量化合物）；3）一种新的蛋白降解途径，可能优于目前的方法。

调节E3连接酶的小分子药物被称为蛋白质降解剂，是因为E3连接酶可介导靶蛋白的降解。具体来说，E3连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞内的蛋白粉碎机（即，蛋白酶体）会降解被标记的靶蛋白。2004年，来自以色列和美国的三位科学家曾因发现“泛素介导的这种蛋白质降解过程”获诺贝尔化学奖。 艾伯维研发副总裁Jose-Carlos Gutiérrez-Ramos博士表示，靶向蛋白降解剂和化学蛋白质组学是艾伯维战略重点领域之一。与Frontier的最新合作将与公司在这些领域已有的努力起到重要的协同作用。

在开发蛋白降解剂方面，除了与Frontier的合作，艾伯维在2018年还与专注于开发靶向去泛素化酶药物的制药公司Mission Therapeutics达成了一项合作，开发用于治疗阿尔茨海默症（AD）和帕金森病（PD）的药物。这是该制药巨头在蛋白降解领域的早期布局（AD和PD均与错误折叠的有毒蛋白质的积累有关，这些有毒蛋白质被认为导致了大脑神经细胞的功能受损和死亡。去泛素化酶在调节这些蛋白降解方面发挥了重要作用。艾伯维和Mission希望通过调节大脑中的特定去泛素化酶，使这些有毒蛋白质降解，并防止它们积累）。 值得一提的是，除艾伯维外，目前几乎所有制药巨头（如赛诺菲、罗氏、拜耳、吉利德、礼来、辉瑞、Biogen、默沙东、GSK、Vertex、诺华、安进等）都在蛋白降解领域进行了布局，涉及的蛋白降解机制也越来越多样。期待这种激烈的竞争能加速蛋白降解剂的发展，早日获得更多对预判临床应用前景更有价值的临床数据。

参考资料：1# Frontier Medicines and AbbVie Establish Global Partnership to Discover and Develop Novel Therapies and E3 Degraders Against Difficult-to-Drug Targets（来源：Frontier Medicines）2# AbbVie eyes cancer， immunology in latest protein degradation pact， handing Frontier Medicines $55M upfront（来源：Endpoints）3# AbbVie enlists protein degradation experts at Mission for a new bet on Alzheimer's， Parkinson's（来源：Endpoints）4# Mission Therapeutics and AbbVie Sign DUBs Collaboration in Alzheimer’s and Parkinson’s Disease（来源：BUSINESS WIRE）