晚期肺癌一线更优策略？NEJM：奥希替尼新研究有望改变临床实践

奥希替尼是第三代、不可逆的口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可强效和选择性地抑制EGFR-TKI敏感突变和EGFR p.Thr790Met（T790M）耐药突变。3期FLAURA试验的结果表明，奥希替尼一线治疗可显著延长EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。基于此，该药也已经成为了EGFR突变晚期NSCLC患者的一线首选治疗药物。不过，尽管奥希替尼一线治疗疗效非常可观，但大多数患者仍会在治疗后出现疾病进展。

那么在奥希替尼的基础上进行联合治疗，能否“百尺竿头，更近一步”地改善患者预后？2023年11月8日，国际著名医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）报告了3期FLAURA2试验随机化阶段的疗效和安全性数据。研究结果显示，在EGFR突变的晚期NSCLC患者中，与奥希替尼单药治疗相比，一线奥希替尼联合培美曲塞和铂类药物化疗与患者的PFS显著改善相关。

据研究者评估，接受联合治疗方案的患者相较于单药治疗方案的患者疾病进展或死亡的风险降低了38%；与单药治疗相比，联合治疗使患者的中位PFS延长约8.8个月。EGFR突变的晚期NSCLC患者有望迎来更有效的一线治疗方案！

截图来源：NEJM

FLAURA2是一项3期、国际、开放标签、随机试验，旨在评估奥希替尼联合铂类药物和培美曲塞一线治疗能否进一步改善EGFR突变晚期NSCLC患者的临床结局，并成为奥希替尼单药治疗外的一种有益选择。试验招募了EGFR突变（外显子19缺失或L858R突变）的晚期NSCLC患者，并以1：1的比例将其随机分配接受奥希替尼联合化疗（培美曲塞+顺铂/卡铂）一线治疗，或奥希替尼单药一线治疗。试验主要终点为研究者评估的PFS。

2020年6月1日至2021年12月22日，共有557例患者被随机分配至奥希替尼联合化疗组（279例）或奥希替尼单药组（278例患者）。整体而言，有41%的患者伴有中枢神经系统转移，53%伴有胸外转移。两组基线时患者特征均衡。

截至2023年4月3日，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组患者中位治疗持续时间分别为22.3个月和19.3个月。将治疗过程中的药物剂量中断纳入考量，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组患者的中位实际治疗时间分别为21.8个月和19.0个月，与上述中位治疗持续时间并无显著差异。这表明，无论是奥希替尼联合治疗还是奥希替尼单药治疗，患者剂量中断的持续时间均较短。

截至数据截止日期，奥希替尼联合化疗组有154例患者（56%）正在接受奥希替尼治疗，68例患者（25%）正在接受培美曲塞治疗；奥希替尼单药组有123例患者（45%）正在继续接受奥希替尼单药治疗。奥希替尼停药的最常见原因为疾病进展（奥希替尼联合化疗组25%的患者 vs. 奥希替尼单药组43%的患者）和不良事件（11% vs. 6%）。

总体而言，根据研究者评估，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组分别有120例患者（43%）和166例患者（60%）发生疾病进展或死亡。24个月时，奥希替尼联合化疗组存活且无进展的患者比例为57%，奥希替尼单药组为41%。

论文强调，两组患者的生存数据在治疗早期就已经显示出差异（奥希替尼联合化疗对患者更加有益），且在整个随访期间这种差异趋势一直存在。

主要终点方面，分析结果显示，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组患者的中位PFS分别为25.5个月和16.7个月。奥希替尼联合化疗组患者的PFS显著长于奥希替尼单药组（HR=0.62；95% CI 0.49-0.79；P<0.001），联合治疗使患者疾病进展或死亡的风险降低了38%。

值得一提的是，无论患者EGFR突变类型如何，或基线时是否伴有中枢神经系统转移，联合组相较于单药组均能为患者带来更有利的PFS获益。具体而言：

• 在外显子19缺失的人群中，奥希替尼联合化疗组患者的中位PFS为27.9个月，而奥希替尼单药组为19.4个月；在L858R突变的人群中，奥希替尼联合化疗组患者的中位PFS为24.7个月，而奥希替尼单药组为13.9个月。

• 在基线时伴有中枢神经系统转移的人群中，奥希替尼联合化疗组患者的中位PFS为24.9个月，而奥希替尼单药组为13.8个月；在基线时未伴有中枢神经系统转移的人群中，奥希替尼联合化疗组患者的中位PFS为27.6个月，而奥希替尼单药组为21.0个月。

据研究者评估，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组分别有83%和76%的患者发生客观缓解；而根据盲态独立审评中心评估，这两组患者的客观缓解率分别为92%和83%。奥希替尼联合化疗为患者带来的中位缓解持续时间长于奥希替尼单药治疗（研究者评估结果为24.0个月 vs. 15.3个月）。

截至数据截止日期，共有149例患者死亡（奥希替尼联合化疗组71例；奥希替尼单药组78例），两组患者死亡风险比为0.90。治疗1年后，奥希替尼联合化疗组患者的OS率为89%，奥希替尼单药组为92%；治疗2年后，相应的OS率分别为79%和73%。

安全性方面，联合治疗组任何原因导致的≥3级不良事件的发生率要高于单药治疗组（主要由化疗相关不良事件引起）。奥希替尼联合培美曲塞和铂类药物的安全性特征与单个药物已确定的特征一致。

总体而言，当前这项研究的结果表明，在EGFR突变的晚期NSCLC患者中，与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗一线治疗可显著延长患者的PFS。

参考资料

[1] David Planchard et al., Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2306434