从四个基本方面细数房颤抗凝治疗

近年，随着新型口服抗凝药（NOAC）陆续在我国上市，我国心房颤动（AF）患者抗凝药使用严重不足的情况逐渐得到改善。为了使NOAC在临床应用更为规范，从有效性、安全性、经济性和方便性等四个方面总结了NOAC在AF患者预防卒中的应用特点。

主题发言

流行病学资料显示，亚洲人群中AF患病率约为1%，且呈增加趋势，随着年龄增加AF患病率也增加。朱俊教授指出，对RE-LY、ROCKET、ARISTOTLE和ENGAGE等4项NOAC研究的汇总分析显示，无论是出血性卒中还是缺血性卒中，亚洲人群的发生率均显著高于非亚洲人群；同时，在出血风险方面，亚洲人群的大出血和总体出血风险也高于非亚洲人群，其中包括最严重的颅内出血并发症。

NOAC的有效性及安全性

当前，亚洲AF患者的抗凝治疗质量不容乐观。应用传统抗凝药华法林的达标标准为国际标准化比值（INR）2.0~3.0，亚洲人群的治疗窗内时间（TTR）显著低于非亚洲人群。TTR低不仅升高卒中和死亡风险，出血风险也因INR波动或监测不良而增加。朱俊教授指出，与华法林相比，NOAC的优势在于：治疗窗宽，剂量与血药浓度和效应呈线性关系；抗凝作用稳定且可预测，无需常规监测；半衰期短，基本无食物相互作用，药物相互作用少。

对几项NOAC临床研究结果进行荟萃分析表明，NOAC的主要疗效（卒中和全身性栓塞）均优于或不劣于华法林，出血风险则低于华法林（Lancet 2014,383:955）。其中，RE-LY研究中达比加群酯150 mg bid的疗效与华法林相比为优效，达比加群酯110 mg bid与华法林相比明显减少总体出血发生率。对于缺血性卒中，另一项针对RE-LY、ROCKET和ARISTOTLE研究的荟萃分析显示，NOAC总体疗效优于或不劣于华法林，其中达比加群酯150 mg的疗效优于华法林（图1，Am J Cardiol 2012,110:453）。

对于卒中事件率和出血风险更高的亚洲AF人群，RE-LY亚洲人群亚组分析进一步显示，与华法林相比，达比加群酯150 mg bid可显著降低卒中和全身性栓塞风险[危险比（HR）0.45，95% 可信区间（CI）: 0.28~0.72]，达比加群酯110 mg bid也显示出获益趋势。且RE-LY亚洲亚组分析表明，达比加群酯150 mg bid和110 mg bid与华法林相比，并未增加心肌梗死发生率。

在安全性方面，无论是亚洲患者还是非亚洲患者，RE-LY研究均证实，达比加群酯110 mg bid的大出血发生率显著低于华法林；达比加群酯150 mg bid在非亚洲人群中大出血发生风险与华法林相当，在亚洲人群中则显著低于华法林。亚洲人群亚组分析显示，达比加群酯110 mg和150 mg的总体出血发生风险较华法林分别下降52%和40%，颅内出血发生风险下降80%和60%，胃肠道大出血风险也有下降趋势。

NOAC的疗效和安全性也在真实世界中得到证实。近期发表的一项我国香港观察性研究显示，在8754例CHA2DS2-VASc评分≥1的AF患者中，与阿司匹林和不同TTR四分位区间的华法林相比，达比加群酯治疗组缺血性卒中的年发生率最低，生存率最高（图2）。在安全性方面，阿司匹林颅内出血年发生率与TTR第二至第四分位区间的华法林相似，而达比加群酯发生率低于华法林、阿司匹林和未治疗的患者。即使与最高TTR的华法林治疗相比，达比加群酯缺血性卒中和颅内出血风险也均较低（Stroke 2015,46:23）。

经济性：国外药物经济学数据显示NOAC优于华法林

医疗成本是指社会在实施某一药物或其他治疗方案整个过程中所投入的全部财力、物质和人力资源，包括直接成本即用于药物治疗所花费的代价、间接成本即因伤病而丧失的资源，以及隐性成本即疾病导致的生活质量降低等。

欧洲一项研究在卒中高风险AF患者中比较了达比加群酯、阿哌沙班和利伐沙班的成本-获益，证实序贯剂量达比加群酯（不大于80岁患者使用150 mg bid、否则使用110 mg bid）治疗的成本-获益最高（Pharmaco Economics 2014,32:601）。

方便性：服药方便的同时需兼顾血药浓度的稳定

NOAC的半衰期较短，给药方案通常为bid或qd，一般无需调整剂量和监测凝血功能。应当强调，追求服药方便的同时需兼顾血药浓度的稳定。有研究者分析了qd方案和bid方案对服药依从性的潜在影响，发现尽管qd方案比bid减少了服药次数，但qd方案漏服一次对血药浓度平稳性的影响相当于bid方案漏服三次（Europace 2015,17:514）。

小结

针对AF相关卒中对包括我国在内的亚洲患者的严重危害，应强调高危AF患者尽早接受抗凝治疗。选择抗凝药物时，疗效和安全性应成为最主要的考虑因素，还要兼顾经济学和更科学的服药方案。

媒体访谈

Q1：我国AF患者应用NOAC的最大障碍是什么？如何克服？

我国AF患者抗凝治疗的普及率和水平还有待提高。NOAC应用暂时的障碍仍在于较高的治疗费用和尚未纳入医保用药。从卫生经济学、人类健康和政府的角度考虑，NOAC总的成本-效益更高，是改善AF抗凝质量有效、安全的途径。

Q2：国内NOAC临床应用情况如何？哪种风险评估方法更适合国内患者？

目前国内较发达地区NOAC应用情况尚可。对经济条件较好的患者，我们有义务推荐NOAC。对于AF患者，建议使用CHA2DS2-VASC评分，非专科医师也有应用CHADS2评分。我国台湾一项登记研究表明，CHA2DS2-VASC评分为1分时卒中风险已非常高，应及时启动抗凝治疗，这一结论仍需随机对照试验加以验证。NOAC尤其是达比加群酯110 mg bid总体出血风险较华法林低，CHA2DS2-VASC评分为1分时即可使用，应用华法林时则需要进一步评估其获益-风险。

Q3：AF合并急性冠脉综合征（ACS）患者可能需要三联抗拴治疗，如何选择NOAC配伍？

AF患者中有20%以上可能合并冠心病。首先，应判断冠心病是急性还是稳定性。如果AF患者合并ACS，首先应给予双联抗血小板治疗，同时使用肝素抗凝并行经皮冠状动脉介入治疗（PCI），病情稳定后再开始抗凝治疗；如患者合并稳定性冠心病，单纯华法林抗凝治疗可能就够了。目前，达比加群和利伐沙班都在进行前瞻性研究，观察在PCI患者中不同的治疗方案。尽管AF合并冠心病的抗凝策略尚无定论，但我们要兼顾AF患者卒中、冠心病等心脑血管事件和出血等方面的风险，权衡后再决定抗凝治疗方案。（晓伟整理）