首款FRα-ADC药物突出重围，获FDA加速批准治疗难治性卵巢癌

ImmunoGen宣布FDA已批准ELAHERE:trade_mark:（mirvetuximab soravtansine-gynx）用于治疗叶酸受体α（FRα）阳性、铂类耐药上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者， 既往接受过一到三种全身治疗方案的人。

关于ELAHERE

ELAHERE（mirvetuximab soravtansine-gynx）是一种同类首创的ADC，由叶酸受体α结合抗体、可切割接头和美登素有效载荷DM4组成，DM4是一种有效的微管蛋白抑制剂，旨在杀死靶向癌细胞。

我国每年死于卵巢癌的女性约为2.5万，居妇科恶性肿瘤之首。由于缺乏早期诊断手段，患者就诊时多为晚期，目前主要的治疗手段为争取彻底的减瘤术，然后进行6-8个疗程的含铂方案化疗，不幸的是，大多数患者最终会发展为铂类耐药性疾病，而ELAHERE是 FDA批准的第一个用于铂类耐药性疾病的ADC，ELAHERE的加速批准意味着卵巢癌治疗范式的巨大进步。

关于SORAYA试验

ELAHERE获得批准是基于关键SORAYA试验的客观缓解率（ORR）和反应持续时间（DOR）数据。继续批准可能取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。

SORAYA试验是一项单臂研究，涉及106名铂类耐药性卵巢癌患者，其肿瘤表达高水平的FRα，并且之前接受过一到三种全身治疗方案，其中包括贝伐珠单抗。这些患者接受了至少一剂 ELAHERE（6 mg/kg 调整理想体重 （AIBW），每 3 周静脉注射一次）。确认的ORR为31.7%（95%CI：22.9，41.6），包括五例完全缓解（CR）。经研究者评估，中位DOR为6.9个月（95%CI：5.6，9.7）。

在安全性方面，最常见的不良反应（大于或等于20%的患者），包括实验室异常，包括视力障碍，疲劳，天冬氨酸氨基转移酶升高，恶心，丙氨酸氨基转移酶升高，角膜病，腹痛，淋巴细胞减少，周围神经病变，腹泻，白蛋白减少，便秘，碱性磷酸酶升高，干眼症，镁减少，白细胞减少，中性粒细胞减少和血红蛋白减少。

关于抗癌神药ADC

近年来ADC研发市场如火如荼，但是到底什么是ADC呢？

ADC即抗体偶联药物，是一类由单克隆抗体和小分子细胞毒性药物通过连接子偶联而成的新型生物治疗药物。其抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合，精准地将小分子细胞毒性药物递送至肿瘤部位，实现肿瘤特异性杀伤效果。

14款“生物导弹”福利汇总

自2000年美国食品药品监督管理局（FDA）批准第一个ADC MYLOTARG以来，迄今为止，全球已有14个ADC获得市场批准。此外，目前已有100多名ADC候选药物处于临床阶段。这种被称为“生物导弹”的新型抗癌药物，正在引领癌症靶向治疗的新时代。

1.Mylotarg

Mylotarg（Gemtuzumab Ozogamicin）由辉瑞研发，是全球第一款上市的ADC。但上市后不久，因安全性问题于2010年6月宣布Mylotarg自主撤市。随后更新了临床证据，调整了规格，最终在2017年，Mylotarg通过将原来9mg/m2调整至3mg/m2，这款历经17年波折的ADC再次获得FDA审批上市。

Mylotarg的结构是通过可清除腙键作为可裂解型连接子将DNA裂解剂卡奇霉素与抗CD33 IgG4抗体偶联。该药被用于治疗新确诊的成人CD33阳性AML，也可用于2岁及以上复发或初始治疗无反应的CD33阳性AML患者，是首个可用于儿童患者的药物。

2.Adcetris

Adcetris（brentuximab vedotin）由武田制药和Seattle Genetics联合开发，于2011年被FDA批准上市。其构成结构是由靶向CD30的嵌合抗体IgG1与微管蛋白抑制剂MMAE通过一种蛋白酶敏感连接子Vat-Cit偶联在一起。该药物主要适用于经典霍奇金淋巴瘤（HL）与间变性大细胞淋巴瘤（sALCL），在我国于2020年被NMPA批准用于治疗复发或难治性sALCL和CD30阳性HL患者，是第二款国内获批上市的ADC。

3.Kadcyla

Kadcyla（Adptrastuzumab emtansine）由罗氏和ImmunoGen共同研发，于2013年2月22日被FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。Kadcyla由微管抑制剂DM1通过不可清除的硫醚键连接子与靶向HER2的人源化IgG1偶联，经过受体介导的内化被溶酶体溶解，使DM1降解产物在肿瘤细胞内释放致使细胞凋亡。2020年NMPA批准上市，成为国内第一款上市的ADC。

4.Besponsa

Besponsa（Inotuzumab Ozogamicin）由辉瑞研发，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。由于ALL是一种侵袭性高预后差的白血病，其作为孤儿药于2017年被FDA优先审批上市，同时目前也被我国批准上市。该药通过可清除的腙键将卡奇霉素与抗CD22 IgG4抗体偶联。其适用于成人复发或难治性前体B细胞ALL，为既往难以治疗的复发或难治性B细胞ALL提供了新的治疗方式。

5.Lumoxiti

Lumoxiti（Moxetumomab pasudotox）由阿斯利康研发，于2018年9月由FDA批准用于治疗复发或难治性毛细管白血病（HCL）的成年患者。HCL是一种罕见的淋巴细胞增殖性慢性白血病，进展缓慢但无法治愈。Lumoxiti由可切割的二肽连接子mc-VC-PABC偶联假单胞菌外毒素A的抗CD22免疫毒素。该药作为首个获批治疗HCL的药物标志着该疾病领域的重大进展

6.Polivy

Polivy（Polatuzumab Vedotin）由罗氏研发，是靶向CD76β的MMAE偶联药物，抗体为特意靶向B细胞表面的CD76β靶点，连接子为Vat-Cit。于2019年6月被FDA加速批准上市，用于治疗接受过2此前期治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。临床试验证明联合苯达莫司汀+利妥昔单抗拥有良好的治疗效果。

7.Padcev

Padcev（Enfortumab Vedotin）由Seagen与武田制药研发，于2019被FDA批准用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌。该药物通过Vat-Cit将MMAE连接在靶向细胞表面蛋白Nectin-4的抗体上。Nectin-4在尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤组织中高度表达，通过介导上皮间质转化，降低细胞的黏附作用，增强肿瘤的侵袭性。该药物对于晚期或转移性尿路上皮癌效果明显且不良反应可控。

8.Enhertu

Enhertu（Trastuzumab Deruxtecan）由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物，2019年被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗，由于2021年扩展用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。该药物由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连接组成。该药物在HER阳性、晚期胃或胃食管交界癌患者中，客观反应率明显高于常规化疗，总生存期较常规化疗更长。

9.Trodelvy

Trodelvy（Sacituzumab Govitecan）由吉利德研发，于2020年被FDA批准用于治疗至少2种药物治疗无效的转移性或晚期三阴性乳腺癌。三阴乳腺癌指对雌激素受体、孕激素受体、HER2受体均呈阴性反应的乳腺癌，约占所有乳腺癌中的20%，其对于激素治疗与HER2靶向药物均无应答。该药物抗体靶向肿瘤相关钙信号转导2 (TROP-2)受体，其通过水解连接子（pH 敏感连接子）CL2A 与拓扑异构酶 I 抑制剂SN-38偶联。

10.Blenrep

Blenrep（Belantamab Mafodotin）由葛兰素史克研发，于2020年被FDA批准用于治疗既往接受过至少4种疗法的复发性或难治性多发性骨髓瘤（MM）成年患者。该药物是靶向B细胞成熟抗原的单克隆抗体于微管破坏剂单甲基auristatin-F（MMAF）偶联，通过破坏微管聚合使肿瘤细胞凋亡。

11.Akalux

Akalux（Cetuximab Sarotalocan Sodium）由乐天医药研发，于2021年9月获得日本厚生劳动省批准上市，用于治疗治疗不可切除的局部晚期或复发性头颈癌。该药物靶向表皮生长因子受体（EGFR），该受体在头颈癌、肺癌、食道癌、胰腺癌等多种实体瘤表面表达。其毒素为IRDye700DX，是一种光反应物质，可以通过光照射激活其药理反应。在药物和癌细胞结合后，通过与BioBlade激光系统医疗器械向患者照射近红外激光，激活药物中的抗体从而达到破坏癌细胞的目的，该疗法称为光免疫疗法。

12.Zynlonta

Zynlonta（loncastuximab Tesirine）由ADCTherapeutics研发，于2021年被FDA批准用于接受过2种或多种系统疗法的成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、起源于低级别淋巴瘤和高级别B细胞淋巴瘤的DLBCL。DLBCL是美国最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，其侵袭性强、进展迅速。超过40%的一线DLBCL治疗失败，预后差。该药物是靶向CD19的ADC，该靶点是治疗B细胞恶性肿瘤的热门靶点。通过可裂解的缬氨酸-丙氨酸共价连接子偶联全人源IgG和DNA裂解剂SG3199。

13.爱地希

爱地希（维迪西妥单抗）是荣昌生物自主研发的ADC，同时是我国首个原创ADC，于2021年6月9日NMPA宣布上市。该药物由靶向HER2的抗体通过Mc-VC-PAB连接子和MMAE组合而成。与同类型的Kadcyla相比，该药物的抗体为拥有自主知识产权的高HER2亲和力新型人源化抗体，连接子具有胞内酶解特性，因此该药物具有更强的亲和力，更好的安全性与更强的肿瘤细胞清除能力。

14.Tivdak

Tivdak（Tisotumab Vedotin-tftv）是Seagen与Genmab联合研发，于2021年9月20日由FDA加速批准上市，用于治疗用于治疗复发或转移性宫颈癌患者。通过蛋白酶可切割连接子偶联MMAE与靶向组织因子（TF）的完全人源化IgG。

抗癌ADCs当下挑战

与前几代相比，新一代ADC表现出越来越佳的特异性和细胞毒性特征。然而，在开发抗癌ADCs方面仍然存在许多挑战。在批准的 14 种 ADC 中，最常见的严重副作用（3 级或更高）是血液毒性，而且ADC抗体部分诱导的免疫应答可能引起继发性损伤，导致肾毒性。根据最近的临床观察，ADC治疗期间ILD等潜在的肺部毒性作用应引起关注，特别是在抗HER2 ADC中，因此需要对下一代ADC进行优化，以减少副作用。由于ADC的分子量较大，药物渗透到肿瘤中的效率受到限制，因此在设计ADC时需要考虑有效载荷的效力。ADC开发的另一个挑战是耐药性，然而，ADCs的耐药机制目前尚未得到充分表征。

14种ADC药物的推出对于这个相对年轻但高度复杂的领域体现出重要的意义，随着这些领域研究人员的不断努力，不难想象，未来的ADCs在癌症靶向治疗方面将显示出更多的惊喜。

参考文献：

1. Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93. doi: 10.1038/s41392-022-00947-7. PMID: 35318309; PMCID: PMC8941077.

2. https://investor.immunogen.com/news-releases/news-release-details/immunogen-announces-fda-accelerated-approval-elaheretm

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