CAR-T细胞疗法，又治愈一种自身免疫疾病，6个月完全康复！

抗合成酶抗体综合征，是一种严重的自身免疫性炎症性肌肉疾病，如果诊断得太晚，或患者对抑制免疫系统的药物反应不足，可能会致命。该疾病是由于体内参与氨基酸合成的氨酰-tRNA合成酶被免疫系统错误攻击所导致的，从而影响各种细胞的功能，累及肌肉、关节、皮肤和肺等部位。

去年，一名41岁的男子患上了抗合成酶抗体综合征。不幸的是，所有用于抑制其免疫系统的传统疗法都没有对他发挥疗效。幸运的是，原本用于癌症治疗的CAR-T细胞疗法拯救了他，治疗后6个月，他就从自身免疫疾病中完全康复了。

近日，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究人员在《柳叶刀》期刊发表了一篇题为" CD19-targeted CAR-T cells in refractory antisynthetase syndrome "的论文。

研究人员使用CAR-T细胞疗法成功治疗了一位患有抗合成酶抗体综合征的男性患者，在CAR-T细胞治疗后6个月，该患者从自身免疫疾病中完全康复了，而且无需使用免疫抑制药物。

这是世界首个使用CAR-T细胞疗法成功治疗的抗合成酶抗体综合征患者，也是继系统性红斑狼疮后，第二种被CAR-T治愈的自身免疫疾病。

2023年开端，CAR-T细胞疗法可谓是喜忧参半。在国内，人民日报健康客户端梳理了10款有望获批的药物，其中有3款CAR-T，分别靶向BCMA（治疗多发性骨髓瘤）和CD19（治疗白血病）。在国外，《柳叶刀》报道了CD19 CAR-T成功治疗患有自身免疫疾病-抗合成酶抗体综合征的患者。但是市场方面，全球首款CAR-T疗法销售额下跌9%。

01CAR-T在血液肿瘤中的应用

CAR-T疗法利用免疫细胞杀伤作用的特异性、持久性，为肿瘤患者提供更精准、长效的治疗模式，在多种造血恶性肿瘤中具有显著的抗肿瘤活性。全球已有多款靶向CD19和BCMA的细胞产品上市。

CAR（嵌合抗原受体）由靶向结合抗原的单链抗体可变区、铰链跨膜区和胞内信号传导结构域构成的重组跨膜分子，CAR基因可通过多种病毒或非病毒载体在体外转导至T细胞，所制备的CAR-T细胞在回输后可迁移、重定向至肿瘤细胞并广泛增殖发挥细胞毒性作用。从美国临床试验官网查询到用于淋巴瘤的CAR-T最多，其它依次是为急性淋巴细胞性白血病（ALL）、多发性骨髓瘤（MM）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、急性髓细胞性白血病（AML）。

02CAR-T疗法的局限性

CAR-T疗法的一些瓶颈限制其广泛应用，如毒副作用严重、抗原逃逸、治疗持续性、异质性等，特别是在实体瘤中治疗效果有限。主要有：

第一，CAR-T细胞衰竭。比如有的患者自身T细胞无法成功生产CAR-T细胞，或者生成的CAR-T细胞扩增不充分。有些患者有限的持久性是疾病复发的潜在因素。

第二，抗原调节。如恶性B细胞上CD19或CD22的丢失或下调，造成抗原逃逸，对CAR-T疗法产生抗药性。

第三，CAR-T疗法毒性，主要是严重的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。关于CRS的治疗是否干预CAR缓解的持久性影响还在研究中。

第四，未知的疾病机制，这是正在进行的研究工作的重点，以优化CAR-T细胞疗法的临床应用。

03CAR设计的优化

CAR主要由组成部分：抗原结合域、铰链、跨膜域和细胞内信号域。每部分有不同的功能，组成部件的多样化组合，可以实现CAR分子的优化设计。抗原结合域常为单链抗体（scFv)，负责识别并结合靶抗原。铰链和跨膜域可将scFv锚定于细胞膜上。胞内信号域由共刺激因子和CD3信号域组成。当抗原被识别和结合后，产生刺激信号传至胞内信号域，T细胞被激活并发挥效应功能。

CAR-T分子结构（源自参考文献）

04更多解决方案

对于CAR-T治疗过程中出现的细胞因子风暴和神经毒性，主要是干预细胞因子的分泌或控制T细胞的过度激活，如通过抗体阻断IL-1、IL-6和GM-CSF，进而阻断过度的炎症反应。面对治疗过程中产生抗性的问题，可以通过设计多靶向的CAR分子或增加靶抗原的表达来改善，或是提高scFv与靶抗原的亲和力，也可能有助于CAR-T细胞识别低密度的靶抗原。

目前CAR-T的制造多使用患者的异质性T细胞。某些特定T细胞亚群修饰的CAR-T细胞可能会产生更好的效果。制造通用型细胞是未来发展的方向。有一种形式是抗体带上生物素等标签，与抗原结合后标记肿瘤细胞，然后针对这个标签开发的 CAR-T 细胞就会被激活，发挥细胞杀伤功能。

CAR-T细胞研究试验围绕疗效、毒性和耐药性展开，以寻找新型靶点、阐明信号机制为基础，结合新型技术的应用，通过CAR设计、转导方法和最佳细胞类型的不断研究，必将提高CAR-T治疗效果，并适用于更多类型癌症患者的治疗。