NEJM：严重血友病的基因疗法
2014-11-24 佚名 生物通
最近，圣裘德儿童研究医院、伦敦大学学院（UCL）和皇家自由医院开发的一种基因疗法，通过提供一种安全可靠的凝血蛋白Factor IX，改变了严重血友病B患者的生活，可让一些患者选择一种更积极的生活方式。相关研究发表在2014年11月20日的《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）。 在这项研究中，参与者接受了三分之一剂量的基因疗法，用一种改良的
最近，圣裘德儿童研究医院、伦敦大学学院（UCL）和皇家自由医院开发的一种基因疗法，通过提供一种安全可靠的凝血蛋白Factor IX，改变了严重血友病B患者的生活，可让一些患者选择一种更积极的生活方式。相关研究发表在2014年11月20日的《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）。
在这项研究中，参与者接受了三分之一剂量的基因疗法，用一种改良的腺相关病毒（AAV）8作为载体，传递制造Factor IX的遗传物质。载体单次注射到每名参与者的胳膊外周静脉中。
患有严重血友病B的所有10名男性，在接受基因治疗之后，Factor IX水平都升高，并在超过4年的时间内保持稳定。总的来说，自发性出血发作下降了90%。在调查型疗法治疗后的前12个月， Factor IX替代治疗的使用减少了大约92%。
在接受最高剂量治疗的6名受试者中，凝血蛋白的水平从正常水平（不到1%），增加到了5%或更多。这一增加使他们的疾病从严重转变为轻度，使受试者能够参加体育运动，如足球，而无需Factor IX替代治疗，也不会增加出血风险。
在接受最高剂量的6名患者中，有4名患者的肝酶上升，可能是由于对载体的一种免疫应答。这些人没有症状或者保持健康，在短暂的类固醇治疗之后，他们的肝酶恢复到正常范围。
血友病B是由Factor IX基因的一个突变引起的，可导致危险的低水平的重要凝血蛋白。这种疾病影响大约3万个人当中的一个，大多数是男性。这种疾病的特点是Factor IX水平低于正常的1%，对于这些患者来说，擦伤和碰撞都会引起医疗紧急情况。自发性出血的痛苦发作，可以导致早年严重的关节损伤，增加大脑可能致命性出血的风险。
本文资深作者、圣裘德儿童研究医院外科系的Andrew Davidoff博士说：“这项研究首次提供证据表明，这种基因疗法具有长期的安全性和疗效。目前为止，这些结果通过戏剧性地降低出血风险，对研究参与者的生活产生了很大影响。”
本文第一作者兼通讯作者Amit Nathwani补充说：“我们所报道的数据，标志着血友病B治疗的一个模式转变，并为治疗这种主要的出血性疾病奠定了基础。这些结果，也为开发这种基因转移方法，用于治疗其他疾病（从其他先天凝血缺陷如血友病A，到新陈代谢先天性缺陷，如苯丙酮尿症），提供了一个坚实的平台。”
在接受基因治疗之前，70%的患者至少每周一次接受Factor IX替代治疗，以防止出血发作。其他人根据需要使用替代疗法来停止出血。
自从参与这个试验以后，7名患者当中有4人结束了常规的Factor IX注射。尽管增加了体力活动，但却没有人发生自发性出血。Nathwani说：“一些患者在4年多的时间内都不需要凝血因子，这已经改变了他们的生活。”研究人员估计，这些研究参与者所接受Factor IX替代疗法的整体支出超过了250万美元。
Factor IX通常是由肝细胞产生的。AAV8被选作载体，是因为该病毒可感染肝细胞，但是不会引起人类疾病或融入人类DNA。这项研究仅限于以前没有感染AAV8的患者，以消除免疫抑制药物的需要，以使载体免于可能的免疫系统攻击。
这种载体是由St. Jude-UCL合作开发。目前，已有12个人加入了正在进行的Phase I/II安全性和有效性试验。一半是在UCL进行，一半是在圣裘德儿童医院进行。关于将试验扩大至包括更年轻的血友病患者，正在讨论之中。同时，这项工作将不断提高和扩大使用载体，来治疗另一种更常见的出血性疾病——血友病A。
原始出处：
Nathwani AC1, Reiss UM, Tuddenham EG, Rosales C, Chowdary P, McIntosh J, Della Peruta M, Lheriteau E, Patel N, Raj D, Riddell A, Pie J, Rangarajan S, Bevan D, Recht M, Shen YM, Halka KG, Basner-Tschakarjan E, Mingozzi F, High KA, Allay J, Kay MA, Ng CY, Zhou J, Cancio M, Morton CL, Gray JT, Srivastava D, Nienhuis AW, Davidoff AM.Long-term safety and efficacy of factor IX gene therapy in hemophilia B.N Engl J Med. 2014 Nov 20;371(21):1994-2004. doi: 10.1056/NEJMoa1407309.
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