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【盘点】2019年度J Clin Oncol杂志汇总(二)

2019-2-24 作者:shaosai   来源:MedSci原创 我要评论1
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JCO:中位PFS 25.8月!GA101+苯达莫司汀方案可显着改善难治性惰性NHL患者生存

近年来,尽管惰性NHL(iNHL)的疗效明显提高,但仍有相当部分iNHL患者对利妥昔单抗(RIT)在内的治疗不敏感,故该类iNHL患者需寻求更佳的治疗方案。针对该问题,近期JCO杂志上发表的GADOLIN研究带来了该方面的进展,详情如下。

研究目的

乔治敦大学医院的Cheson教授等开展了一项多中心、随机对照、III期临床试验GADOLIN,旨在评估GA101+苯达莫司汀方案(G-B)对难治性iNHL患者的疗效及安全性,该文章发表在近期的JCO杂志上。主要的研究终点为无进展生存(PFS),次要指标为(OS)及需要新治疗的间隔时间(Time To New Treatment,TTNT)。

研究方法

GADOLIN研究共纳入413例iNHL患者(其中335例为FL),按1:1随机分配至GA101+苯达莫司汀组(G-B方案,204例)及苯达莫司汀单药组(B方案,209例)进行治疗。具体用药:①G-B方案:GA101 (Obinutuzumab)1000mg,静脉,d1,d8,d15(第1周期)或d1(第2-6周期);苯达莫司汀 90mg/m2,静脉,d1,d2(第1-6周期);②苯达莫司汀单药(B方案):苯达莫司汀120mg/m2,d1,d2(第1-6周期)。此外G-B方案中,诱导治疗6周期结束后以GA101维持治疗2年或至疾病进展。该研究采用意向性分析(ITT)方法进行疗效分析。

研究结果

两组iNHL患者的基线特征基本相同,中位随访时间31.8月后G-B方案及B方案组分别有115例及146例患者可获取PFS数据。结果显示:①G-B方案组的中位PFS明显优于B方案组,分别为25.8月vs 14.1月(HR=0.57,95%CI:0.44-0.73,P<0.01),详见图1;②G-B方案在OS方面亦具有显着获益,两组患者的中位OS均未达到,但当前OS情况进行比较HR=0.67(95%CI:0.47-0.96,P=0.0269),详见图2;③在TTNT方面,G-B方案为41月,B方案为19月,HR=0.59(95%CI:0.45-0.77); ④安全性方面,G-B方案较严重不良事件发生率略高于B方案,分别为43.6% vs 36.9%,因不良事件导致死亡的患者数分别为5例及4例。

研究结论

GADOLIN是一项全球多中心的RCT研究,其结果明确显示,GA101+苯达莫司汀作为诱导治疗,然后序贯GA101维持治疗。此方案对于难治性(利妥昔单抗难治)的iNHL患者的疗效明显优于苯达莫司汀单药方案,无论是PFS、OS或TTNT均存在显着获益。

在难治性iNHL的治疗方面,idelalisib已被美国FDA批准,将其既往研究数据与GADOLIN研究中G-B方案相比较,G-B方案略占优势。此外,90钇-替伊莫单抗也是治疗难治性iNHL的选择之一,但考虑到应用限制、继发性AML及MDS的可能性等因素,故临床上应用较少。综上,GA101+苯达莫司汀可显着提升难治性iNHL患者的疗效,有望成为其未来标准治疗策略。


JCO:循环肿瘤DNA作为弥漫大B细胞淋巴瘤早期结局预测指标

弥漫大B淋巴瘤患者的结局异质性较大,现有的方式无法预测治疗失败。JCO近期发表了一篇文章,研究治疗前及治疗中循环肿瘤DNA(ctDNA)预测患者结局的预后作用。

作者研究了在6个中心接受治疗的217例患者。在发现队列中,肿瘤治疗期间通过深度测序确定早期ctDNA变化的阈值。在两个独立的验证队列评估这些阈值。最后在已知的风险因素背景中评估ctDNA的预后价值。研究结果表明,98%的患者在治疗前可以检测到ctDNA,治疗前水平具有预后意义。在发现队列,ctDNA水平改变很快,一个周期后有2-log下降(早期分子反应(EMR)),两个周期后有2.5-log下降(主要分子反应(MMR))。在第一个验证队列,首次接受治疗并达到EMR或MMR的患者24个月结局更好。在第一个验证队列中,EMR还可以预测接受挽救治疗的患者24个月更好的结局。在第二个验证队列中进一步验证了EMR和MMR的预后价值。多因素分析表明分子反应是患者结局的独立预后指标。

文章最后认为,治疗前ctDNA水平和分子反应是侵袭性淋巴瘤结局的独立预后指标。这一结果有助于指导未来的个性化风险评估。


JCO:基线类固醇对非小细胞肺癌患者PD-1/PD-L1阻断治疗有效性的影响

PD-1或PD-L1抑制剂目前是肺癌患者的标准治疗方案。皮质类固醇激素的免疫抑制作用可能会降低PD-(L)1的有效性。皮质类固醇激素治疗免疫相关不良反应时看起来不会影响有效性,但是治疗开始时基线皮质类固醇激素的潜在影响尚不清楚。JCO近期发表了一篇文章,研究治疗开始时皮质类固醇激素的作用。

研究纳入了两个机构的未接受过PD-(L)1治疗的晚期非小细胞肺癌患者,患者接受PD-(L)1单药阻断治疗。分析患者的临床及药品记录确定在开始抗PD-(L)1治疗时皮质类固醇激素使用情况。研究结果表明,640例患者中有90例在PD-(L)1阻断治疗开始时接受了相当于每天≥10mg泼尼松当量的皮质类固醇激素治疗。常见的皮质类固醇激素应用适应症为呼吸困难,疲劳以及脑转移。在两个中心的队列中均发现基线皮质类固醇激素与PD-(L)1阻断治疗的总缓解率,无进展生存和总生存将低有关。调整了吸烟史、脑转移史等因素后,多因素分析表明基线皮质类固醇激素依然与无进展生存和总生存降低显着相关。

文章最后认为,≥10mg泼尼松当量的基线皮质类固醇激素使用与接受PD-(L)1阻断治疗的非小细胞肺癌患者预后变差有关。在PD-(L)1阻断治疗开始时皮质类固醇激素的应用应慎重。


JCO:Nivolumab和Nivolumab联合Ipilimumab治疗转移性食管癌患者

二线化疗失败后转移性食管癌的治疗选择有限。在亚洲人群晚期胃癌或胃食管交界处肿瘤患者中,Nivolumab与安慰剂相比可以改善患者总生存。JCO近期发表了一篇文章,研究Nivolumab和Nivolumab联合Ipilimumab治疗化疗耐药的食管胃癌西方患者的安全性和有效性。

来自欧洲或美国中心的局部晚期或转移性化疗耐药的胃癌、食管癌或胃食管交界处肿瘤患者接受Nivolumab或Nivolumab联合Ipilimumab治疗。主要的研究终点是客观缓解率。研究还评估了肿瘤PD-L1状态与治疗反应和患者生存之间的关系。160例接受治疗的患者(59例Nivolumab 3mk/kg,49例Nivolumab 1mg/kg联合Ipilimumab 3mg/kg,52例Nivolumab 3mg/kg联合Ipilimumab 1mg/kg)中,79%的患者之前接受过两种或三种治疗。三组中,研究者评估的客观缓解率分别为12%,24%和8%。疾病缓解情况与肿瘤PD-L1状态无关。三个组中位随访时间分别为28,24和22个月。12个月无进展生存率分别为8%,17%和10%。12个月总生存率分别为39%,35%和24%。治疗相关3/4级不良反应率分别为17%,47%和27%。

文章最后认为,Nivolumab和Nivolumab联合Ipilimumab治疗化疗耐药的食管胃癌患者具有抗肿瘤活性,持续治疗反应,有助于长期总生存,且安全性可控。


JCO:尼日利亚女性乳腺癌遗传特征

尼日利亚女性乳腺癌诊断时往往分期较晚,与欧洲或美国相比三阴性乳腺癌比例更高,死亡率也更高。JCO近期发表了一篇文章,研究了该人群乳腺癌的遗传特征。

作者分析了1136例侵袭性乳腺癌患者。选择病人时未考虑诊断时年龄,家族史或是否接受过基因检测。对照组来自于同一社区的997例无肿瘤人群。使用欧冠BROCA测序识别已知及潜在的乳腺癌功能缺失突变。研究结果表明,577例已知肿瘤分期的患者中,497例诊断时为Ⅲ期或Ⅳ期。290例已知肿瘤激素受体和HER2受体状态的患者中,45.9%为三阴性乳腺癌。所有患者中,14.7%存在携带乳腺癌基因功能缺失突变:7%在BRCA1,4.1%在BRCA2.乳腺癌风险也与PALB2和TP53显着相关。与其他患者相比,BRCA1突变携带者更年轻且三阴性乳腺癌可能性更高。

文章最后认为,尼日利亚女性中,每8例侵袭性乳腺癌患者中便有1例是由于BRCA1,BRCA2,PALB2或TP53突变导致,且与这些基因有关的乳腺癌风险很高。由于资源有限,应针对这些高风险女性进行预防和早期检测。


JCO:左肺癌4L淋巴结清扫的临床意义

JCO近期发表了一篇文章,研究左肺癌4L淋巴结清扫对预后的影响以及4L淋巴结转移的相关危险因素。

作者收集了2005年至2009年间原发左肺癌且接受手术切除的657例患者数据。其中139例患者进行了4L淋巴结清扫(4L D+组),另外518例患者未接受4L淋巴结清扫(4L D-组)。研究终点为无进展生存和总生存情况。研究结果表明,4L站淋巴结转移率为20.9%,显着高于7站(14%)和9站(9.8%)。单因素分析中4L站淋巴结转移与其它站淋巴结转移相关,但在logistic分析中只有10站淋巴结转移是4L站淋巴结转移的独立危险因素。4L站淋巴结清扫组患者生存显着优于未清扫组。调整了潜在混杂因素后,4L淋巴结清扫依然是无病生存和总生存独立有利因素。

文章最后认为,左肺癌4L站淋巴结转移并不少见,4L淋巴结清扫与患者预后改善有关。


JCO:晚期非小细胞肺癌患者Osimertinib或EGFR-TKI治疗的中枢神经系统反应

JCO近期发表了一篇文章,报道了未接受过治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者接受Osimertinib或标准EGFR TKI类药物治疗的中枢神经系统反应。

患者随机分为Osimertinib组或标准EGFR-TKI组(吉非替尼或厄洛替尼)。除非临床需要,否则不进行脑补扫描。研究纳入无临床症状或稳定的中枢神经系统转移的患者。无症状中枢神经系统转移的患者中,治疗完成后神经学状态要求稳定时间≥2周。在进行过基线脑扫描的患者中进行中枢神经系统无进展生存的亚组分析。最终有200例患者基线脑扫描可用,128例有可测量或不可测量的中枢神经系统病灶,其中41例患者可测量病灶数≥1个。Osimertinib组中位中枢神经系统无进展生存未达到,标准EGFR-TKI类治疗组为13.9个月。接受Osimertinib和EGFR-TKI类治疗的可测量病灶数≥1的患者中,中枢神经系统客观缓解率分别为91%和68%,病灶不可测量的患者分别为66%和43%。Osimertinib组出现中枢神经系统进展的可能性低于标准EGFR-TKI组。

文章最后认为,Osimertinib治疗未接受过治疗的EGFR突变非小细胞肺癌患者具有中枢神经系统有效性。Osimertinib与标准EGFR-TKI类治疗相比可以降低中枢神经系统进展风险。


JCO:Capmatinib联合Gefitinib治疗EGFR抑制失败的非小细胞肺癌患者

EGFR-TKI治疗失败后,约26%的非小细胞肺癌患者会出现上皮间质转化(MET)异常。Capmatinib是一种选择性MET抑制剂,在获得性EGFR突变、EGFR-TKI类药物耐药的模型中Capmatinib联合Gefitinib具有活性。JCO近期发表了一篇文章,研究Capmatinib联合Gefitinib治疗EGFR突变,MET异常且接受EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的非小细胞肺癌患者。

在Ⅰb期试验时,患者接受Capmatinib 100-800mg每天一次或200-600mg 每天两次联合Gefitinib 250mg每天一次。Ⅱ期试验期间患者接受推荐Ⅱ期剂量治疗。主要的研究终点为总缓解率。最终Ⅰb期纳入61例患者,Ⅱ期纳入100例患者。推荐Ⅱ期剂量为Capmatinib 400mg 每天两次联合Gefitinib 250mg 每天一次。观察到了初步的临床活性,Ⅰb/Ⅱ期总缓解率为27%。高MET扩增的患者活性增加,Ⅱ期试验期间MET基因拷贝数大于等于6的患者总缓解率为47%。最常见的治疗相关不良反应为恶心,外周水肿,食欲下降和皮疹。最常见的药物相关3/4级不良反应为淀粉酶和脂肪酶升高。Capmatinib和Gefitinib之间无显着的药物相互作用。

文章最后认为,Capmatinib联合Gefitinib是EGFR突变,MET异常非小细胞肺癌患者的潜在治疗措施,尤其对MET扩增的患者。


JCO:一个基于血清的生物标志物谱,有望筛查早期胰腺

胰腺导管腺癌(PDAC)的致死率高,近年来发病率逐步上升,预期到2030年,PDAC将会成为全球第二大癌症死因。大多数的PDAC患者诊断时已为晚期,无法手术,因此患者预后较差,若能开发一个基于外周血检测早期PDAC患者的标志物谱,有望实现PDAC的早期诊断。近期发表在JCO杂志的一项研究,开发了一个基于血清的生物标志物谱,并显示出较好的检测效能,有望实现早期胰腺癌筛查。

背景

PDAC的发病率逐年上升,全球范围内导致330400例患者死亡。PDAC是致死率最高的肿瘤之一,5年生存率小于10%。预期到2030年,PDAC将会成为全球第二大癌症死因。导致PDAC预后较差的因素之一是患者诊断时多为晚期,仅15%的患者诊断时为可切除肿瘤。目前,外科切除是唯一治愈PDAC的方式,因此早期诊断至关重要。与此同时,如果局限期肿瘤可以进行切除,5年生存期将从43%(II期)提高至>50%(I期)。近期一项对CDKN2A突变携带者的无症状高风险患者的筛查研究,可以带来75%的切除率和24%的5年生存率,相比于散发性PDAC,显着改善预后。因此,有理由相信PDAC的早期诊断将会改善患者的预后,且无症状的高风险患者将会从有效筛查中获益。

目前对于PDAC评估的最多的标志物为CA199,然而,这一标志物特异性不高,可以见于多种疾病,同时在Lewis a-b-型人群中完全检测不到。因此,不推荐使用CA199作为筛查或复发检测手段,仅用于术后疾病检测手段。基于此,对PDAC的诊断越来越多趋向于多参数分析,事实上,研究已经发现联合免疫调节和癌症相关蛋白标志物可以区分III-IV期PDAC患者和健康人群。本研究是一项大样本量的回顾性斯堪的纳维亚人的病例对照研究,主要关注I-II期PDAC患者分析,并在一个独立的美国病例对照研究中,对建立的标志物筛查进行验证。

方法

两个回顾性研究对从丹麦和美国收集的PDAC患者学清标本进行检测,患者的血清标本为术前或化疗前采集,采用相同的方法采集健康对照人群标本。斯堪的纳维亚人队列包括443例PDAC患者和888例健康对照人群以及8例导管内乳头状粘液肿瘤(IPMN),见下表1. PDAC和IPM患者均从丹麦胰腺癌患者标志物研究中纳入,这些患者均因癌症相关症状在哥本哈根的医院就诊。I、II、III、IV期PDAC患者分别有16例、132例、65例和230例,见下表1. 总体切除率为15%。分别在I期、II期和IPMN术前1天采集血标本;III和IV期患者化疗前1天采集血标本。8例IPMN患者,5例为良性,3例为恶性。

美国队列由143例PDAC患者,57例慢性胰腺炎(CP)患者,20例IPMN患者和219例健康对照人群组成,见下表2. 总体的切除率为18-20%。I、II、III和IV期PDAC患者分别有15例、75例、15例和38例。20例IPMN患者,8例为良性,5例为交界性,7例为恶性。

结果

研究纳入两个患者队列中确诊的早期PDAC患者来发现和验证一个检测I和II期癌症的一个生物标志物谱。这一生物标志物谱是基于重组抗体微阵列平台,包括349个人重组单链抗体可变区基因片段,靶向156个抗原。因为这一生物标志物谱主要关于对PDAC的系统性反应及其分泌蛋白质组,选择的抗体主要是靶向免疫调节蛋白。为整合斯堪的纳维亚人训练集数据的稳健性,研究者首先采用留一交叉验证策略对比了I-IV期PDAC患者和配对正常人群的血清标本。正常人群对比IA、IB、IIA、IIB、III和IV期PDAC患者的AUC值分别为0.91、1.0、0.99、0.98、0.99和0.98.

结论和讨论

本研究基于2个大样本量的病例对照队列,开发了一个PDAC筛查生物标志物谱,并进行验证。研究结果显示这一生物标志物谱可以准确检测I和II期PDAC患者。后续可以进行前瞻性的研究,以评估这一血清标志物谱十分能够检测早期、局限性PDAC患者。



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