最新Nature Immunology：老年人的肿瘤微环境可能限制T细胞对癌症的控制

在癌症中，年龄相关免疫功能障碍的病因和影响尚不完全清楚。而在本研究中，麻省总医院Debattama R. Sen等人发现在老年肿瘤微环境（TME）中CD8+T细胞的有限启动在控制肿瘤方面的重要性超过了细胞固有缺陷。衰老中肿瘤生长的增加与CD8+T细胞浸润和功能的减少有关。由于T细胞功能障碍，从年轻小鼠转移T细胞也不能恢复老年小鼠对肿瘤的控制。至关重要的是，骨髓靶向治疗可以重振传统的1型树突状细胞，从而改善肿瘤控制，恢复衰老过程中的CD8+T细胞免疫。相关工作以“The aged tumor microenvironment limits T cell control of cancer”为题发表在Nature Immunology。

【文章要点】

目前，迫切需要消除衰老/衰老和衰竭在介导肿瘤内CD8+T细胞功能障碍中的影响，以改善癌症老年患者的预后。为此，还必须了解老年TME对CD8+T细胞分化和功能的广泛影响。在该研究中，作者发现衰老通过损害抗原特异性CD8+T细胞的持久性和增殖来损害对肿瘤的控制。研究发现，衰老的CD8+T细胞的增殖能力本质上是有限的，并且特别容易受到基因毒性应激的影响，这使它们容易在肿瘤中衰竭。相反，来自老年TME的信号改变独立地影响CD8+T细胞的分化，使其远离典型的T细胞耗竭（图1）。

图1 衰老促进肿瘤生长、改变CD8+ T细胞的命运和效应功能

为此，作者在小鼠和人类肿瘤中鉴定了一个先前未知的功能失调的CD8+T细胞亚群，该亚群与衰老的TME特异性相关，在功能、转录和表观遗传学上与典型的耗尽CD8+T淋巴细胞不同。即老年TME中的细胞外源性信号驱动肿瘤浸润性年龄相关功能障碍（T_TAD）细胞状态。至关重要的是，研究发现即使在转移的年轻CD8+T细胞中，衰老样细胞命运可以由来自衰老TME的细胞外源性信号诱导。因此，衰老的CD8+T细胞代表了一种独特的CD8+TT细胞谱系。最后，研究还发现，老年肿瘤中自然杀伤细胞-树突状细胞-CD8+T细胞串扰的改变削弱了传统1型树突状细胞（cDC1s）对T细胞的启动，并促进了T_TAD细胞的形成。因此，老年小鼠不能从治疗性肿瘤疫苗接种中获益（图2）。最后，研究表明，骨髓靶向免疫疗法可以重振cDC1s，改善肿瘤控制，增强老年小鼠的CD8+T细胞免疫。

图2 老年TME侵蚀自然杀伤细胞-树突状细胞-CD8+T细胞串扰并损害-CD8+T细胞的启动和扩增

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41590-024-01828-7