李进：2011年晚期结直肠癌内科治疗进展

图 结肠癌血行转移
 

　　结直肠癌是全世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。粗略统计每年约有120万新发结直肠癌病例，患者死亡率也占所有肿瘤的8%。虽然早期结直肠癌患者的5年生存率可达到 90%，但仍有很多患者在初诊时已属于中晚期阶段，而转移性结直肠癌患者的5年生存率仅为10%。近年来，各国学者围绕着如何改善结直肠癌患者生存展开了许多探索。本文将概述2011年晚期结直肠癌的内科治疗进展。

　　自上世纪60 年代起，5- 氟尿嘧啶（5-FU）单药开启了结直肠癌化疗的历史。1990年，联合化疗的地位得以确定，不过晚期结直肠癌治疗也进入了瓶颈，中位总生存（OS）期维持在16～18 个月之间。直到近年来，分子靶向药物，如贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗等与标准化疗联合应用的疗效已获证实，显著改善了患者的无　　进展生存（PFS）和OS。其余靶向药物，如多靶点酪氨酸激酶抑制剂、选择性COX-2抑制剂、小分子HPI等的疗效仍在探索中。

　　经典化疗药物依然是基石

　　到目前为止，化疗仍是晚期结直肠癌的主要治疗手段。临床确认的有效化疗药物包括氟尿嘧啶类（5-FU，卡培他滨）、伊立替康和奥沙利铂。近期的研究进一步提示，以卡培他滨或者以伊立替康为基础的联合方案与FOLFOX 方案[ 奥沙利铂+5-FU+亚叶酸钙（LV）]的疗效相似，均可作为晚期结直肠癌的一线标准治疗方案。去年在《英国癌症杂志》（Br J Cancer）上发表的NO16966 研究的更新结果告诉我们，无论从客观有效率（ORR）、 PFS还是OS上来看，XELOX方案（卡培他滨联合奥沙利铂）与FOLFOX4方案（静脉推注5-FU/LV联合奥沙利铂）的疗效相当。但两组毒性反应各异，FOLFOX4组多见3/4度中性粒细胞减少和粒缺性发热，而XELOX组多见3度腹泻和手足综合征。

　　替吉奥或成为结直肠癌化疗的新选择

　　替吉奥是一种第4代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，其由替加氟（FT）和两类调节剂吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（OXO）组成。FT在CDHP和 OXO两种药物的调节作用下，增强了5-FU的抗癌作用，同时减少了毒副作用。在中国，替吉奥是标准的一线治疗胃癌的方案。在2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Park等公布了一项关于替吉奥联合奥沙利铂方案对比XELOX方案治疗晚期结直肠癌的随机Ⅲ期临床研究结果。结果显示，替吉奥联合奥沙利铂组和XELOX组的PFS期分别为7.1个月和6.3 个月（P =0.087），OS 期为20.9 个月和19.9个月（P =0.530）；两组的毒性反应也没有差别。结合2010 年Muro 在《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）杂志上发表的替吉奥用于结直肠癌二线治疗的研究结果，该药未来可能成为结直肠癌治疗的又一选择。

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　　分子靶向药物联合化疗将疗效水平推向新的高度

　　分子靶向药物如贝伐珠单抗、西妥昔单抗的问世，为晚期结直肠癌的治疗带来了新的希望。研究表明，贝伐珠单抗或西妥昔单抗联合化疗可以使晚期结直肠癌患者的缓解率提高至50%～60%，OS 期延长至24个月左右。

　　帕尼单抗是一种与西妥昔单抗作用机制类似、针对表皮生长因子受体（EGFR）的高亲和性单克隆抗体。与西妥昔单抗不同的是，帕尼单抗是全人源化的 EGFR IgG2单克隆抗体。PRIME研究是一项评估帕尼单抗联合FOLFOX4 作为转移性结直肠癌一线治疗的Ⅲ期随机研究。2011年ASCO年会报道了PRIME研究的更新结果，在既往未接受过化疗的ECOG 体能状态（PS）评分为0～2分的转移性结直肠癌患者中，帕尼单抗联合 FOLFOX4 的一线治疗方案可以显著延长KRAS野生型患者的PFS期（10个月对8.6个月，HR=0.80，P =0.01），并提高 ORR（57%对48%，P =0.02)，OS期有延长的趋势（23.9 个月对19.7 个月，HR=0.88，P =0.17）。 FOLFOX4 治疗中有更多的患者在疾病进展后接受了抗EGFR治疗，可能对最终OS结果有影响。而对于KRAS突变型患者，帕尼单抗联合治疗的疗效劣于单独化疗。该研究结果也再一次提示，当使用抗EGFR单抗时，KRAS状态是非常重要的一个预测因素。

　　维持治疗：传统治疗观念和模式的变迁一直以来，临床上对晚期结直肠癌的治疗策略主张连续化疗直至患者不能耐受。但随着新药的应用，晚期结直肠癌患者的生存期延长，化疗毒性作用的累积，使患者很难长期承受相同强度的治疗。在必须兼顾生存和生活质量的治疗需求下，研究者开始探索适当的“维持治疗”和“打打停停（Stop and Go）”的策略。

　　2011年发表在Lancet Oncol上的COIN研究，比较了标准奥沙利铂/氟尿嘧啶持续治疗至进展，或患者在使用化疗12周疾病未进展后停药、进展后继续使用原方案治疗的疗效。在意向治疗分析（ITT）中，持续治疗组的OS期为15.8个月，间断治疗组为14.4个月（HR=1.084）。研究虽然未证实间断治疗的疗效不劣于持续治疗，但是由于间断治疗可以提高患者生活质量，减少毒性反应，对于那些基线血小板正常的患者，间断化疗可能是一种既提高生活质量又不影响生存期的治疗选择。因此，在既定治疗周期后，只停用某些可能导致毒性蓄积的药物，并选择该方案内其他有效、低毒和使用方便的药物继续使用直至进展，可能是目前维持治疗研究的探索方向。

　　在2011年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，英国学者Wasan 报告的一项多中心、开放性、随机对照Ⅱ期COIN B研究，探讨了靶向药物西妥昔单抗间歇或持续使用的疗效和安全性。研究者将169 例KRAS野生型晚期结直肠癌患者随机分为两组：间歇用药组在初始接受mFOLFOX+西妥昔单抗治疗12 周后停药，在疾病进展后继续原方案治疗；持续用药组在接受mFOLFOX+西妥昔单抗治疗12周后仍以西妥昔单抗进行维持治疗，在疾病进展后重新接受联合治疗。结果显示，西妥昔单抗持续用药组的10个月无失败生存率（FFS，54%对46%）率和中位PFS 期（14.0 个月对12.1个月）均优于间断治疗组。此外，持续治疗组具有更长的无化疗间歇期（CFI，5.1个月对3.7个月）、首次化疗后间隔期的中位PFS期（6.0个月对 3.1个月，P =0.039）和OS期（22.8个月对17.3个月）。因此研究者认为，西妥昔单抗持续应用作为化疗间歇　　期的维持治疗，可以使患者获益，但该结果还需要在Ⅲ期研究中进行验证。

　　分子标志物和潜在获益人群的探索既往研究表明，KRAS基因突变存在于约30%～50%的结直肠癌中，此类患者接受EGFR单克隆抗体（包括西妥昔单抗和帕尼单抗）治疗的疗效不佳。因此早在2009年，ASCO 的暂定临床意见（Provisional Clinical  Opinion，PCO）即提出，所有准备接受抗EGFR抗体治疗的转移性结直肠癌患者都必须在临床实验室修正法规（CLIA）认可的实验室内接受KRAS基因突变的检测。如果检测到KRAS基因在12或13位密码子存在突变，则这些患者不应接受抗EGFR抗体治疗。然而在2011年ASCO年会上，Tejpar报道的关于 KRAS 13D突变对转移性结直肠癌一线化疗联合西妥昔单抗治疗影响的研究提示，KRAS 13D突变的患者似乎也能从一线化疗联合西妥昔单抗中获益，但获益程度较KRAS野生型患者低。这项研究说明，结直肠癌患者亚组之间可能存在着复杂的基因结构，KRAS突变位点和方式的　　不同，对抗EGFR治疗的影响也不相同。当然，受到样本量和回顾性研究的限制，除非临床研究，目前并不推荐常规检测KRAS13D突变、BRAF突变以及其他突变来指导临床用药，但是我们仍期待进一步的前瞻性研究结果来证实这些分子标志物的疗效预测意义。

　　同样，靶向药物和化疗方案的匹配问题也一直是结直肠癌治疗中悬而未决的疑点之一。基于OPUS研究结果，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南在2009 年将FOLFOX/XELOX联合西妥昔单抗方案推荐用于转移性结直肠癌的一线治疗。但是COIN研究的阴性结果，使得人们对于卡培他滨联合西妥昔单抗的联合使用产生疑问，2011 年NCCN 第1 版指南因此删除了XELOX 联合西妥昔单抗的推荐。刚刚推出的2012 年NCCN 第1 版指南更是将FOLFOX联合西妥昔单抗从结直肠癌一线治疗中删除，这可能也是因为COIN 和NORDICⅦ两项研究结果提示，奥沙利铂可能也不是西妥昔单抗的理想化疗配伍方案。现在尚无法解释为何这两项试验出现与 OPUS 和CELIM 研究截然相反的结论。在中国进行的Tailor临床研究将入组200余例中国大肠癌患者，以确定在中国人群中西妥昔单抗与奥沙利铂为主化疗方案联合的可行性。

　　结语

　　晚期结直肠癌的治疗需要合理布局，综合考虑全程和优化治疗。因此对于结直肠癌的治疗展望，我们希望探索新的治疗药物，包括针对细胞增殖、血管生成以及其他信号传导通路的新药，从而为患者带来更多的治疗选择。同时，应进一步探讨最佳联合方案，优化治疗时机和疗程，以及寻找合适的疗效预测因子等，以使患者的临床获益最大化。