韩宝惠：2021年肺癌领域多项研究石破惊天，2022新药可期！

梅斯医学：回顾2021年，您觉得肺癌领域有哪些突出的诊疗进展？

韩教授

事实上，恶性实体瘤中，精准医学在肺癌领域是做的最好的，每年循证医学的证据都层出不穷，甚至每个月都能出现新的证据改变临床实践。

回顾2021年，表现比较好的主要分布在以下几大方面：

靶向治疗

过去的晚期非小细胞肺癌，从原先的无法手术到现在的局部关口前移，移到术后辅助治疗。比如ADAURA研究：与传统辅助化疗相比，在非小细胞肺癌上，奥希替尼术后靶向对照的研究大获成功，并且相关适应证已获得药监局的批准。这成为术后EGFR敏感突变人群的主要治疗策略。

鉴于此，未来，对于驱动基因阳性患者，术后化疗有可能被靶向治疗所取代。

非靶向治疗

扩大免疫治疗获益人群

对于驱动基因阴性的患者，既往主要以化疗为主，现在虽增加免疫治疗，但其具有局限性，单药从免疫治疗获益人群占比不足1/3，只有像PD-L1≥50%人群，接受免疫治疗效果才会明显，能带来比较好的长生存。因此，扩大免疫治疗的获益人群是当下重点研究和突破的主要方向之一。

• 国外，KEYNOTE-189研究：化疗与K药（帕博利珠单抗）的研究，它突破了免疫治疗的局限性，对所有驱动基因阴性的患者均有效，治疗效果超过传统的含铂两联化疗方案，该研究堪称里程碑式的临床研究。

• 国内，随即对腺癌、鳞癌在内的肺癌也迅速展开了一系列Me-too的临床研究：如CameL研究，ORINT-12，307研究等，这些临床研究改变了临床实践。虽然没有与国外的O药和K药作头对头研究，但从数据反馈上看，还是挺不错的。并且，中国的PD-及PD-L1的价格是世界最低的，大约是美国的1/10，给患者带来的经济实惠非常明显。

序贯放化疗+免疫

此外，免疫治疗也正逐步向局部晚期可手术和难以手术ⅢA、ⅢB肺癌来进行探索，比如PACIFIC研究：同步放化疗之后，再使用度伐利尤单抗、PD-L1进行维持治疗，与对照组相比，5年生存期超 40%。该项研究结果数据非常喜人。

但在国内，能够接受同步放化疗的人群较少，因为中国人的饮食习惯是蛋白摄入较少，碳水化合物相对较多，体力没那么好。因此，中国传统上，是以序贯治疗为主（先化疗后放疗）。

鉴于此，改良版的PACIFIC研究——GEMSTONE横空出世，它是在序贯放化疗的基础上，再进行免疫治疗的维持治疗，试验结果不亚于PACIFIC研究。

术后辅助免疫治疗

在去年，改变临床实践比较大的还包括术后辅助免疫治疗，它的出现，为术后辅助治疗增添了一个新的治疗策略。

IMpower010研究：在标准化疗之后，以安慰剂为对照组，免疫治疗组取得了PFS和OS双阳性的结果。

值得一提的是，该研究主要获益人群是pd-L1高表达人群（≥50%），同时集中在Ⅱ-ⅢA期患者上。这提示我们，术后的治疗要精细化，像ⅠB和Ⅱ期的处理是不一样的，高表达、中低表达和阴性表达处理也是不一样的。

梅斯医学：出现靶向耐药，该如何处理？

韩教授

如果穷尽了一代、二代、三代靶向药物和后代靶向药物后依然耐药，传统的方案是化疗或者抗血管治疗。

目前也有相关研究正在开展，即针对驱动基因阳性的患者，如果出现靶向治疗耐药后，选用化疗与免疫治疗的联用方案，结果表明，它能很好的改善患者的预后，包括短期缓解率、PFS和OS，比单纯的化疗效果要好很多。

过去，这里是存在某些禁区的。

在2016年之前，免疫治疗刚刚进入临床时，很多专家就试图把免疫治疗和靶向药物进行结合，看看1+1＞2？能不能增加疗效？结果靶向加上免疫，在一线治疗初治驱动基因阳性患者时，它的毒性增加，疗效反而下降。

因此，在一线治疗中，靶向治疗不能加免疫治疗，这是一个禁区。但这不代表，靶向人群在耐药之后，免疫治疗就没有作用，实际上，近些年的研究表明，靶向治疗在产生耐药之后，肿瘤会产生新抗原，而新抗原又是免疫治疗最适合发挥作用的一个对象。

同时，研究还发现，经过靶向多线治疗之后，它可以使肿瘤细胞和免疫细胞的PD-L1的表达上调。这就为靶向免疫治疗提供了理论基础。

梅斯医学：PD-1抑制剂现在这么火，在临床上使用有何注意事项？

韩教授

PD-1抑制剂并非所有人都适合。

譬如COPD、间质肺纤维化、肺气肿、肺大泡，这些患者是不主张使用PD-1抑制剂的。因为一旦出现免疫相关的肺炎，患者有可能因呼衰而死。

另外免疫治疗也有非常广泛的毒性。毒性分布于各个系统：神经系统（免疫性脑炎、免疫性垂体炎）、心血管系统（心肌炎、顽固的血小板下降）、消化系统（免疫性肠炎，免疫性肝炎）、泌尿系统、呼吸系统（免疫性的肺炎）、骨骼系统（骨骼肌炎）、内分泌系统（免疫性胰腺炎、免疫性糖尿病）。

这需要我们定期随访观察相关指标，比如T3、T4、心肌酶谱，肺功能，一旦出现蛛丝马迹，要及时干预。

梅斯医学：2022年，有哪些新药或者新治疗措施值得期待的？

韩教授

值得期待的新药还是非常多的，大抵可以分为以下几方面：

ADC药物

ADC药物，即抗体偶联药物，目前在HER2阳性患者上已经有非常显著的进展。

比如DS8201，它是在化疗药物上加上一个生物导弹，能与HER2突变结合的单克隆抗体。它能在HER2阳性的肿瘤细胞上，定点释放炸弹，精准摧毁肿瘤，因此，它的R率，PFS都非常好。

目前除HER2外，研究者正在对其它位点展开研究，这是一个新的领域。

当然偶联不仅仅是化疗，也可能是抗血管、靶向，因此，它的前景是无限的。

KARS突变的临床研究

过去40年KARS领域并没有成药，药物的设计比较难。而现在，AMG510已经在美国获批，我们国内的也有非常多的厂家在仿制该药物，相信2022我们会看到相关进展。

其它新的免疫靶点药物

同时，我们也期待诸如TIGIT、双抗、LAG-3，这些新型的免疫靶点研究能够给我们带来惊喜。

撰写 | 佳佳

编辑 | 洋洋