NCB：浙江大学许大千/吕志民发现生物钟促进从头核苷酸合成和肝脏肿瘤生长的潜在机理
2023-01-22 iNature iNature 发表于上海
该研究证明了受体酪氨酸激酶激活促进CK2介导的CLOCK S106磷酸化和随后的CLOCK-BMAL1二聚体的分解以及肝细胞癌(HCC)细胞中下游基因表达的抑制。
生物钟受损与癌症的发展有关。然而，生物钟是否由致癌受体酪氨酸激酶调节仍不清楚。
2023年1月16日，浙江大学许大千及吕志民共同通讯在Nature Cell Biology在线发表题为“Nucleus-exported CLOCK acetylates PRPS to promote de novo nucleotide synthesis and liver tumour growth”的研究论文，该研究表明核输出CLOCK乙酰化PRPS能够促进从头核苷酸合成和肝脏肿瘤生长。该研究证明了受体酪氨酸激酶激活促进CK2介导的CLOCK S106磷酸化和随后的CLOCK-BMAL1二聚体的分解以及肝细胞癌(HCC)细胞中下游基因表达的抑制。此外，CLOCK S106磷酸化暴露其核输出信号与Exportin1结合进行核输出。
细胞质CLOCK乙酰化PRPS1/2 K29，阻断HSC70介导的溶酶体依赖性PRPS1/2降解。稳定的PRPS1/2促进从头核苷酸合成和HCC细胞增殖和肝肿瘤生长。此外，在人类HCC标本中，CLOCK S106磷酸化和PRPS1/2 K29乙酰化与HCC不良预后呈正相关。这些发现描述了致癌信号抑制典型CLOCK转录活性并同时赋予CLOCK辅助功能以促进核苷酸合成和肿瘤生长的关键机制。
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