Biological Psychiatry：转录组相似性揭示抑郁症生物型的神经形态差异

重度抑郁症（MDD）是一种临床异质性和遗传复杂综合征。异质性可能会妨碍定义临床指南的准确性，研究人员试图使用症状集群来表征这种异质性。然而，这些基于症状的分类未能产生基于证据的抑郁症治疗方案。表现出相似症状的MDD患者可能具有不同的生物学机制，限制了这些标准在区分病因上不同的患者的效用。因此，有必要通过使用结构成像衍生表型客观地鉴定生物型来研究生物异质性的直接分层。

以前的结构神经影像学研究已经调查了MDD的组水平皮质厚度异常。meta分析表明，MDD的特征是广泛的皮质厚度差异，包括眶额叶皮层，中颞叶皮层和额叶上皮层。然而，目前尚不清楚这些结构偏差是否代表不同的MDD生物型。

据报道，基因成像的独特相互作用构成了MDD的基础。遗传结构及其区域模式为人类大脑折叠，厚度和白质微观结构提供了信息。因此，它表明大脑结构是导致从遗传变异到临床终点差异的因果途径的关键表型。目前的研究调查了区域之间的转录相似性如何限制不同MDD生物型的广泛皮质厚度差异。

图1.研究概述

本文假设MDD生物型表现出不同的震中，基于CGE连接体告知皮质厚度差异的空间分布。首先，作者通过比较每个MDD患者的皮质厚度与健康对照（HCs）皮质厚度规范模型的估计值来定义单患者偏差图。然后通过基于密度峰的聚类（DPC）算法使用单个患者的偏差来确定MDD生物型。接下来，研究者从艾伦人脑图谱构建了CGE连接组。作者根据CGE连接组定义的邻域区域的异常预测了皮质厚度偏差。第三，作者调查了每种MDD生物型中网络扩散的中心。

最后使用接受左前额叶重复经颅磁刺激（rTMS）的独立MDD患者队列来确定症状反应图数据是否与MDD生物型的震中相关。文中一共纳入了四个独立的队列：发现队列、复制队列、rTMS队列和规范静息状态功能性MRI（rs-fMRI）队列，并为每个MDD患者计算W评分，用这个使用W评分与HC相比的差距来估计皮质厚度异常。

在质量控制后，发现队列中纳入了217名MDD患者和208名HC；以及复制队列中的 111 名 MDD 患者和 106 名 HC。生物型1（n = 108）和2（n = 109）主要表现出皮质厚度变薄和增厚模式。

图2.区域皮质厚度偏差可识别两种生物型

MDD患者根据两个数据集中与健康对照组的单患者区域偏差，被聚类为两种重复的生物型。生物型1在整个大脑中表现出皮质变薄，而生物型2主要表现为大脑中的皮质增厚。使用全脑基因表达数据，作者发现转录连接的邻居的偏差预测了两种生物型的区域偏差。此外，生物型1的假定CGE知情震中集中在认知控制回路上，而生物型2的震中位于社会感知回路中。震中可能性模式与抑郁和焦虑反应图相关，表明MDD生物型的震中可能与临床有效性有关。

总的来说，这项研究基于单患者皮质厚度偏差图确定了两种重复的MDD生物型。神经形态偏差图以转录相似性连接组为条件，这提供了IDPs生物型的潜在分子机制。此外，CGE知情的生物型特异性震中表明生物型之间具有不同的病理和潜在临床疗效。这项研究结果强调了转录组结构神经成像在识别MDD生物型中不同震中的独特相互作用。该研究结果将CGE连接组和神经形态偏差联系起来，以确定MDD生物型中的不同震中，有助于我们深入了解微尺度基因表达如何影响MDD生物型。

原始出处：

 Li J, Long Z, Sheng W, Du L, Qiu J, Chen H, et al. Transcriptomic Similarity Informs Neuromorphic Deviations in Depression Biotypes. Biological Psychiatry. 2023