EHA 2012：达沙替尼治疗CML研究进展
2012-07-06 练晶军 中国医学论坛报
作者：浙江大学医学院附属第一医院血液科 骨髓移植中心 蔡真 蔡真，女，医学博士、博士生导师。浙江大学医学院附属第一医院血液科、骨髓移植中心博士、教授、主任医师。研究恶性血液病的基础和临床。擅长治疗急、慢白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤及再生障碍性贫血。 研究白血病细胞信号传导及发生、发病机理； 研究多发性骨髓瘤生物学行为及其与细胞遗传学和免疫逃逸的关系；研究造
作者：浙江大学医学院附属第一医院血液科 骨髓移植中心 蔡真
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蔡真，女，医学博士、博士生导师。浙江大学医学院附属第一医院血液科、骨髓移植中心博士、教授、主任医师。研究恶性血液病的基础和临床。擅长治疗急、慢白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤及再生障碍性贫血。 研究白血病细胞信号传导及发生、发病机理； 研究多发性骨髓瘤生物学行为及其与细胞遗传学和免疫逃逸的关系；研究造血干细胞移植后GVHD的发生和防治。 |
慢性髓性白血病（CML）是造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，目前酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是该病慢性期患者的主要治疗选择。伊马替尼（IM）作为第一 代TKI，IRIS研究显示了其令人瞩目的长期疗效，但长期随访发现20%~50%经IM治疗的患者无法达到完全细胞遗传学缓解（CCyR）。更棘手的 是，随着病情进展，IM耐药发生率不断升高，在慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和急变期（blastic phase，BP）分别达29%、45%和92%。
达沙替尼作为第二代TKI的代表药物，具有全新的分子结构，能结合多种构像的BCR-ABL，强效、广泛克服多种原因引起的IM耐药，体外抑制未突变 BCR-ABL的能力是IM的325倍、尼洛替尼的16倍，有效抑制大多数常见的BCR-ABL突变；而且，达沙替尼能同时抑制SRC家族激酶，目前已被美国、欧盟、日本等多个国家或地区批准用于CML的一线和二线治疗，并于今年5月正式在中国上市。在刚刚结束的第17届欧洲血液病学会（EHA）年会上， 有多项达沙替尼治疗CML-CP患者的重要研究数据公布，其中CA180-034研究的6年随访结果和DASISION研究的3年随访结果占据了重要位置，本文对此进行详细介绍，以期为CML-CP患者的治疗策略提供更加明确的参考和启示。
【CA180-034研究6年长期随访】
达沙替尼100 mg QD达到迅速、强效的缓解，更长期的生存和易于耐受的安全性
达沙替尼100 mg QD达到迅速、强效的缓解，更长期的生存和易于耐受的安全性
之前Ⅱ期START系列研究显示达沙替尼在各期CML患者中有良好疗效和安全性，START-R研究更是确认了其与高剂量IM相比，在治疗一线耐药或不耐受CML-CP患者时有显著缓解率，并使患者有生存获益。
CA180-034研究是目前随访时间最长、样本量最大的第二代TKI治疗IM耐药或不耐受CML-CP患者的一项全球性、多中心Ⅲ期剂量优化临床研究， 旨在探讨达沙替尼优化治疗剂量和疗效，并评估药物长期使用的安全性。研究纳入670例IM耐药或不耐受CML-CP患者，随机分为4组，即达沙替尼100 mg每日1次（QD）组、140 mg QD组、50 mg每日2次（BID）组和70 mg BID组（表）。前期中期结果显示，达沙替尼100 mg QD组在保证与70 mg BID组相同疗效的基础上，毒副作用更小，从而优化了该人群的给药剂量。基于此，达沙替尼100 mg QD方案被多个药政当局（如FDA、EMEA等）批准以及多个国际指南指定（如ELN、NCCN等）为达沙替尼在该人群的推荐给药方案。
CA180-034研究随访6年（#0199①）时，188例（28%）患者仍持续接受治疗，51例患者（31%）持续100 mg QD治疗。100 mg QD组患者的中位治疗时间为71.2个月。为控制不良反应，CA180-034研究允许调整药物剂量和方案，最终所有患者中有144例（77%）接受了 QD治疗，其中82例（57%）接受≥100 mg QD治疗。
结果显示，达沙替尼100 mg QD二线治疗的疗效和安全性与2011年公布的结果一致。12个月时CCyR率为45%，2年总缓解率（OR）100 mg QD组最佳：完全血液学缓解率（CHR）为92%，主要细胞遗传学缓解率（MCyR）为63%，CCyR率为50%。48个月时无进展生存（PFS）率和 总生存（OS）率分别为66%和82%，60个月时PFS率和OS率分别为57.9%和78%。随访6年后100 mg QD组患者的PFS率为49.3%，OS率为71%，其中仅6%患者进展为AP或BP期（表）；而且，在任一治疗组中，亚组分析显示IM不耐受患者的疗效 均要好于IM耐药患者。
随访6年后，达沙替尼100 mg QD组患者的安全性和耐受性与前期报道结果一致。达沙替尼治疗后大部分非血液学不良反应主要发生在治疗初的24个月内，且多为1~2级，患者耐受性良好。 最常见3/4级非血液学不良反应为腹泻（4.3%）、疲乏（4.3%）、感染（6.1%）和胸腔积液（5.3%）。对于医患双方最关注的胸腔积液问题，不 同达沙替尼给药方案的发生率不同，100 mg QD组发生率最低，15%发生于24个月内，7%发生于24~48个月内，3%发生于48~60个月内，1%发生于60~72个月内。3/4级血液学不良 反应一般发生于治疗初的12个月内，中性粒细胞减少症（36.4%）、血小板减少症（23.6%）和贫血（12.7%）最常见。
探索性界标（Landmark）分析进一步提示，使用达沙替尼二线治疗不但可获得更快、更好的分子学缓解（MR），且能早期预测PFS和OS。治疗3个 月，BCR-ABL水平达10%以下的患者具更高的PFS率和OS率（图），且AP/BP转化率亦更低（P＜0.0001）。随后的多因素分析显示，达沙 替尼治疗前患者的状况与治疗后患者PFS率和OS率相关，高龄、前期IM治疗未获得CCyR和出现达沙替尼耐药突变的患者易发生疾病进展，高龄、男性、前 期IM治疗未获得CCyR、IM治疗持续18~24个月、前期接受干扰素治疗及出现达沙替尼耐药突变的患者，死亡危险更高。
【DASISION研究3年随访】
达沙替尼100 mg QD一线治疗达到迅速、更深层次的缓解
达沙替尼100 mg QD一线治疗达到迅速、更深层次的缓解
在达沙替尼一线治疗新诊断CML-CP患者的重要研究中，DASISION研究结果再次引起关注。DASISION研究（CA180-056）是一项多中 心、开放、随机对照Ⅲ期临床研究，旨在比较达沙替尼100 mg QD和标准剂量IM 400 mg QD一线治疗新诊断CML-CP患者的疗效。2010年该研究随访1年的数据显示，达沙替尼对新诊断CML-CP患者具有更显著的疗效，获得CCyR率较 IM组更高（77%对67%，P=0.0086），且患者耐受性更好，为达沙替尼治疗CML-CP患者奠定了初步研究基础。
在本届EHA年会上，DASISION研究3年的随访结果（#1106、#0190、#0192②，③）再次显示，与IM组相比，达沙替尼100 mg QD治疗CML患者具更好的治疗反应，治疗3个月时，BCR-ABL≤10%的患者比例较IM组更高（84%比64%），MCyR率更高（81%比 67%），治疗12个月时，CCyR率亦高于IM组（83%比72%），且这些患者具更好的3年PFS率和OS率以及低AP/BP进展率，具有统计学意 义。随访3年时，达沙替尼组的主要分子学缓解率（MMR）更高（68%对55%），进一步进行汉斯福德（Hasford）危险分组分析，达沙替尼组MMR 率更高。与IM组相比，接受达沙替尼治疗的患者获得MMR率的概率高1.6倍；BCR-ABL≤0.01%（35%对22%）及BCR- ABL≤0.0032%（22%对12%）的患者比例在达沙替尼组更高；且达沙替尼治疗的安全性更好，2~3年间患者不良反应发生率基本不变（变化 率<1%）。该结果支持达沙替尼100 mg QD作为新诊CML-CP患者的一线治疗方案。
此外，还有研究者对DASISION研究进行了欧洲人群亚组分析，疗效及安全性均显示与全球总体人群相似，即在随访24个月时，欧洲人群接受达沙替尼和 IM治疗获得的MMR率分别为61%和48%，总体人群分别为64%和46%；而且，达沙替尼治疗欧洲人群获得MMR的时间更短（12个月对30个月）， 患者耐受性更好，支持在欧洲新诊断CML-CP患者中一线使用达沙替尼。
【小结】
具有独特分子结构的达沙替尼通过强效、广泛的抑制BCR-ABL和SRC家族激酶的生物学作用，在临床、基础及转化研究中都取得了优异结果。 CA180-034研究证实其迅速持久的缓解，治疗后的长期生存为CML患者带来了生的希望；而且，达沙替尼安全耐受、易于管理的不良反应，方便的每日1 次、无饮食要求的服药方式，使其成为IM耐药或不耐受CML治疗的新突破。DASISION研究结果则为新诊断CML-CP患者提供了新的治疗选择，有助 于患者获得更迅速、更深层次的MR。达沙替尼在其他血液肿瘤领域的研究也在积极探索中。
本届EHA年会上，一项韩国研究（#1123）发现达沙替尼初始治疗急性淋巴细胞性白血病（ALL）患者1年较传统化疗可获得更好的MR。荷兰研究者开展 了一项多中心Ⅱ期研究（#0749），将达沙替尼与氟达拉滨联合治疗难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）显示出一定疗效，特别是淋巴结缩小的均值达到30 %（5%~79%），而且患者对达沙替尼耐受良好，因此研究者指出，可在今后的研究中考虑将达沙替尼用于CLL患者的早期治疗。[1120701]
参考文献：
①Rea D. et al. Six-year follow-up of patients with imatinib-resistant or imatinib-intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia （CP-CML） receiving dasatinib.
②Hochhaus A. et al. Molecular response kinetics and BCR-ABL reductions in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase （CML-CP） receiving dasatinib vs imatinib: DASISION 3-year follow-up.
③Mayer J. et al. Efficacy and safety of dasatinib vs imatinib in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase （CML-CP）: European subpopulation analysis of the phase 3 DASISION trial.
①Rea D. et al. Six-year follow-up of patients with imatinib-resistant or imatinib-intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia （CP-CML） receiving dasatinib.
②Hochhaus A. et al. Molecular response kinetics and BCR-ABL reductions in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase （CML-CP） receiving dasatinib vs imatinib: DASISION 3-year follow-up.
③Mayer J. et al. Efficacy and safety of dasatinib vs imatinib in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase （CML-CP）: European subpopulation analysis of the phase 3 DASISION trial.
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