刘小刚/步文博/李振声合作JACS： 线粒体靶向I型光药物—利用Caspase-3活性实现焦亡型肿瘤治疗

在程序性细胞死亡期间精确控制细胞信号传导事件对于癌症治疗至关重要，但为实现这一过程却颇具挑战性。对于癌细胞中信号转导的调节，目前缺乏有效的、生物相容的和时空可控的方法。

在本研究中，新加坡国立大学刘小刚教授、复旦大学步文博教授和香港城市大学李振声教授等人报告了一种光动力学策略，该策略通过改变caspase-3蛋白活性和相关的信号串扰来调节凋亡和焦亡型细胞死亡。该策略采用线粒体靶向的近红外可激活探针（M-TOP），其通过I型光化学机制起作用。M-TOP对氧气的依赖性较小，即使在低氧条件下也能有效地治疗耐药癌细胞。研究表明，较高剂量的M-TOP通过caspase-3/gasdermin-E途径诱导焦亡细胞死亡，而较低剂量则会导致细胞凋亡。这种光动力方法对表达gasdermin-E的多种癌细胞有效。此外，M-TOP介导的从凋亡到焦亡调节的转变可以引起受控的炎症反应，从而导致强大的免疫反应。这有效地抑制了远端肿瘤的生长和术后肿瘤的复发。这项工作证明了通过合理设计光动力抗癌药物来调节细胞内信号传导的可行性。相关工作以“Mitochondria-Targeting Type-I Photodrug: Harnessing Caspase-3 Activity for Pyroptotic Oncotherapy”为题发表在JACS。

【文章要点】

半胱天冬酶-3（Caspase-3）可切割各种细胞内蛋白质，包括结构蛋白如肌动蛋白和层粘连蛋白、DNA修复蛋白如PARP（聚ADP-核糖聚合酶）、细胞骨架蛋白如fodrin和信号蛋白如ROCK（Rho相关蛋白激酶）。这种分解最终导致细胞成分的降解和细胞降解。Caspase-3从细胞质向线粒体的易位可触发凋亡信号放大，这与线粒体外膜的通透性和促凋亡因子如细胞色素c的释放有关。此外，线粒体功能障碍可通过激活NLRP3炎性体、释放DAMP和启动Caspase介导的途径触发焦亡级联反应。综上所述，线粒体动力学的控制，例如细胞内的裂变、融合和运动，可能会影响caspase-3活性，并随后通过凋亡或促凋亡途径调节细胞命运。作者还进一步推断，凋亡和焦亡细胞死亡可以通过靶向线粒体的光药物进行时空调节。尼罗蓝衍生物被认为是具有近红外光兴奋性和高自由基生产率的优秀I型光药物，可以进行靶向修饰。因此，作者将线粒体靶向片段三苯基膦与I型光药物尼罗蓝类似物相结合形成M-TOP（图1）。

图1 光药物结构及其作用机制

研究结果表明，M-TOP介导的焦亡策略适用于各种表达GSDME的癌细胞，在原位、远端和复发性异种移植肿瘤模型中均具有良好的免疫治疗性能。更重要 的是，研究还定义了在凋亡和焦亡细胞死亡之间切换的关键参数。非炎性细胞凋亡和促炎性焦亡之间caspase-3信号的调节可以预防免疫过度活化和免疫治疗中的相关不良反应。研究显示，在细胞水平上，在低剂量的M-TOP（0.25μM）照射5-10分钟后会发生凋亡；相反，较高的M-TOP剂量（1μM）照射5分钟则主要诱导了细胞焦亡。研究进一步发现，该信号传导开关与半胱天冬酶-3的激活水平相关，与全长半胱天冬酶-3的表达水平一致（图2）。这种方法允许时空控制炎症反应，从而防止过度的免疫激活，并强调需要平衡治疗效果和潜在风险。这些发现突出了M-TOP在癌症免疫治疗中的潜力，旨在实现治疗结果，同时最大程度地减少全身副作用。

图2 caspase-3活性与M-TOP介导细胞死亡模式之间的关系

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c01929