EAPCIP2013:CAD患者每日2次给药可缓解阿司匹林抵抗

巴黎——一项纳入92例患者的单中心交叉试验表明，在糖尿病合并冠状动脉疾病(CAD)患者中，阿司匹林每日2次给药方案阻断血小板聚集的效果明显优于总剂量相同的每日1次给药方案。

在欧洲经皮心血管介入学会(EAPCI)2013年会上，法国巴黎Lariboisière医院心脏科的Jean-Guillaume Dillinger医生报告称，与未患糖尿病的患者相比，糖尿病患者往往对心血管事件二级预防中的阿司匹林治疗应答较差，这显然是因为在糖尿病患者中血小板更新得更快。由于阿司匹林给药后足以抑制血小板聚集的血药浓度只能维持2 h左右，因此血小板更新加快会导致只有少量的血小板暴露于足够浓度的阿司匹林，从而加重阿司匹林抵抗，血栓形成的风险也更高。

Dillinger医生等人共纳入了92例已经开始接受阿司匹林治疗的糖尿病合并血管造影确诊CAD的患者。所有受试者都是在30岁以后首次被确诊为糖尿病，并且当时没有接受胰岛素作为初始治疗，除非是在急性冠脉综合征发作期间开始治疗的。此外，所有受试者至少存在下列其他危险因素中的1项：当前吸烟者、超敏C-反应蛋白(hsCRP)水平高于4 mg/L、纤维蛋白原水平高于4 g/L、或者血小板计数大于270,000/mm3。

受试者的平均年龄为64岁，男性占85%，平均在糖尿病确诊后12年参与该试验。在这92例患者中，48%存在1项危险因素，30%存在2项，15%存在3项，7%存在所有4项危险因素。48例患者(52%)在入组时正在接受每日1次氯吡格雷治疗，试验中允许继续接受这种治疗。

这些受试者被随机分配至阿司匹林150 mg组(每日清晨服用，连续服用7~14天后抽取血样)或者阿司匹林75 mg组(清晨服用1次，晚上服用1次，连续服用7~14天后抽取血样)。采血后，受试者立即交换给药方案，再连续服用7~14天，然后进行第二次采血。

研究者采用光透集合度测定法检测了每份血样的血小板聚集情况以评估阿司匹林抵抗。最大聚集率≥20%的血样被视为存在阿司匹林抵抗。

检测结果显示，在接受阿司匹林每日1次治疗时有39例患者(42%)出现了阿司匹林抵抗，而在接受每日2次给药方案时只有16例患者(17%)出现了阿司匹林抵抗，差异有统计学意义。

Dillinger医生报告称，当这39例在接受每日1次给药方案期间出现阿司匹林抵抗的受试者改为每日2次方案后，有24例对阿司匹林产生了应答。相反，当这16例在每日2次治疗期间出现阿司匹林抵抗的受试者改为每日1次方案后，只有1例产生应答。

研究者还采用血小板功能分析仪评价了反映血小板功能的第二项指标——整体血小板活性。检测结果显示，38例患者(41%)在接受每日1次阿司匹林治疗期间血小板活性正常，而在接受每日2次治疗期间只有27例患者(29%)血小板活性正常。在由只对一种给药方案产生抵抗的27例患者组成的亚组中，19例(70%)在改成每日2次方案后对阿司匹林产生了应答，8例在改成每日1次方案后产生了应答，差异有统计学意义。

氯吡格雷治疗对给药频率与阿司匹林抗血小板效应之间的关系无明显影响。

针对可能影响阿司匹林抗血小板效应的因素开展的多变量分析表明，与每日1次治疗相比，每日2次治疗与阿司匹林抵抗发生率下降79%相关，差异有统计学意义。此外，只有一项其他参数对阿司匹林抵抗有显著影响，即hsCRP水平。hsCRP每升高1 mg/L，阿司匹林抵抗发生率即增加15%。

Dillinger医生说：“我们的研究结果提供了一种解决糖尿病患者生物学阿司匹林抵抗的新办法。”但他也提醒道：“尚需开展大规模前瞻性试验以评估阿司匹林每日2次治疗是否能降低动脉粥样硬化性血栓形成事件的发生率并且不增加消化道毒性等副作用。”每日2次给药方案的另一个潜在缺点是患者依从性可能会下降。

Dillinger博士还强调，该试验纳入的都是至少还存在1项阿司匹林失效危险因素的糖尿病患者：吸烟和(或)炎性标志物水平升高，因此“试验结果不能外推至整个糖尿病合并CAD的患者群”。但他估计超过一半的糖尿病合并CAD患者很可能至少存在1项这样的危险因素。

美国佛罗里达大学心血管研究与血栓形成研究中心主任Dominick J. Angiolillo博士评论道：“这项药效学研究结果表明，与阿司匹林每日1次给药方案相比，每日2次方案可能更好地发挥抗血小板效应，这与之前的研究结果相符。”他在接受采访时表示：“研究数据证明了每日2次方案是改善治疗应答的一种有效策略，但这毕竟是一项药效学研究，因此尚不能就这种方案的临床疗效和安全性得出结论。未来还需要开展相应的临床研究以指导临床实践。”