重磅！恒定自然杀伤T（iNKT）细胞清除衰老细胞，不仅可改善血糖，还可延长绝症小鼠寿命！《Cell》子刊最新进展

亮点

1.iNKT细胞，能够减少肥胖小鼠白色脂肪组织中分泌型衰老细胞的数量，抑制衰老相关基因的表达，改善肥胖小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素抵抗。

2. iNKT细胞，能够减少肺损伤模型小鼠的肺部衰老细胞的数量，抑制衰老相关基因的表达，改善小鼠的肺纤维化。

3. 在人源肺成纤维细胞的衰老模型中，激活的iNKT细胞能诱导衰老细胞溶解，使其凋亡，而不影响正常肺细胞，这对于维持人体肺部健康具有重要意义。

4. 衰老的细胞在组织内积累并推动疾病的发展。Arora等人报道了一种内源性免疫监测机制，这些结果揭示了iNKT细胞的抗衰老能力，并为iNKT细胞抗衰老疗法及其激活机制的后续研究铺平了道路。

众所周知，机体内衰老细胞的积累会驱动疾病的发生发展。现有的抗衰药物种类众多，疗效各异，但因靶点复杂而使得临床应用具有挑战性。有趣的是，机体内的内源性免疫监视系统可以通过靶向清除来制止衰老细胞的积累。然而，这种介导衰老细胞清除的免疫监视机制尚不清楚。

恒定自然杀伤T (iNKT) 细胞作为最早对致病性刺激产生反应的细胞类型之一，其分泌的细胞因子具有抗病毒、抗肿瘤等特性。iNKT细胞主要识别由非多态性MHC I类分子CD1d呈递的糖脂抗原。CD1d，它通常由抗原呈递细胞表达，但在衰老的前脂肪细胞中特异性表达升高，这表明衰老与免疫调节之间存在潜在联系。

已有研究发现，随着年龄的增长，iNKT细胞的数量和功能会下降，但这种变化与衰老或疾病期间衰老细胞增多之间的联系尚未被阐明。巧合的是，近期一项题为Invariant Natural Killer T cells coordinate removal of senescent cells的研究表明，通过注射α-GalCer诱导机体iNKT细胞活化，能够抑制衰老相关基因表达，促进体内衰老细胞的清除，从而维持组织或器官保持健康状态，这有助于疾病的缓解。

首先，研究人员选取了iNKT细胞分布较多的脂肪组织进行了研究。他们通过高脂饲料喂养构建了肥胖小鼠模型，分离出与附睾白色脂肪组织（eWAT）相关的基质血管部分（SVF），并测量了衰老相关β-半乳糖苷酶(SA-βgal)活性和衰老相关基因的mRNA水平。他们发现，与正常小鼠相比，肥胖小鼠前脂肪细胞中SA-βgal活性和衰老基因水平显著增加；此外，与iNKT活性相关的CD1d表达明显升高。

与正常小鼠相比，肥胖小鼠前脂肪细胞中SA-βgal活性和衰老基因水平显著增加；此外，与iNKT活性相关的CD1d表达明显升高：b图中黑色箭头为衰老的前脂肪细胞；d图显示肥胖小鼠的CD1d表达升高

之后，为了区分肥胖小鼠eWAT中衰老前脂肪细胞亚群，研究人员使用荧光底物C12FDG标记进行流式细胞术，以测量SA-βgal活性。有趣的是，他们发现高荧光C₁₂FDG2（C₁₂FDG^Hi）细胞中衰老相关分泌因子 (如IL6和Ccl2) 的基因水平升高，于是他们将这些细胞定义为分泌型衰老细胞；相反，低荧光C₁₂FDG^Lo细胞定义为复制型衰老细胞。

流式分选C₁₂FDG^Hi及衰老分泌基因检测

接下来，研究人员打算测试下这些C₁₂FDG^Hi前脂肪细胞是否可以用抗衰老药物消除。已有研究表明，ABT-737会诱导衰老细胞凋亡，起到抗衰功效。研究人员用ABT-737处理肥胖小鼠，之后定量C₁₂FDG^Hi前脂肪细胞——令人惊讶的是，与对照组相比，用ABT-737处理的肥胖鼠eWAT中C₁₂FDG^Hi前脂肪细胞数量减少了，并相应地增加了C₁₂FDG^Lo细胞数量，这代表着衰老相关分泌因子的含量也会随之减少，机体将朝着“年轻化”发展。

分泌型衰老细胞减少

研究的“精彩之处”来了，前文提到肥胖小鼠eWAT中iNKT相关的CD1d表达发生明显变化，预示着iNKT可能是调节脂肪组织衰老细胞的“终极boss”。基于这个想法，研究人员向肥胖小鼠注射α-GalCer以激活iNKT。出人意料的是，治疗组小鼠分泌型衰老细胞（C₁₂FDG^Hi）数量显著减少至正常水平；此外，iNKT活化还改善了肥胖小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素抵抗。

iNKT细胞的激活导致肥胖小鼠白色脂肪组织中衰老细胞的清除，并改善代谢

那么，这种iNKT细胞介导的衰老细胞清除是否在其他组织中也适用呢？研究人员又构建了间质性肺病模型进行检测。

他们在雄性小鼠中用博来霉素诱导了肺损伤，之后对小鼠进行α-GalCer注射治疗。在博莱霉素的作用下，肺部衰老标志——CD45^-肺细胞数量显著增加，而α-GalCer治疗则使得CD45^-细胞数量恢复至正常水平；此外，与模型组相比，治疗后肺部衰老相关基因和衰老相关分泌因子基因的mRNA水平降低，小鼠的肺纤维化也得以缓解。

iNKT细胞活化消除肺损伤模型中衰老细胞，改善肺纤维化

至此，iNKT细胞活化对于小鼠疾病模型的改善效果已经被研究的“明明白白”了。俗话说“实践出真知”，iNKT细胞是否对于人源细胞也这么好使呢？

于是，研究人员在体外构建了人肺成纤维细胞衰老模型，并将体外激活的iNKT细胞与该模型共培养。有趣的是，与正常增值的肺成纤维细胞相比，iNKT更倾向于溶解衰老的肺成纤维细胞，这表明iNKT细胞优先诱导机体内衰老细胞的细胞毒性，使其凋亡，而不影响正常细胞的存活。

相对于对照组，iNKT细胞被激活以后的小鼠生存率明显提升

活化的iNKT细胞优先对人类衰老细胞具有细胞毒性

综上，作者认为，通过激活机体内iNKT细胞，使其靶向组织或器官发挥功能，能够促进衰老细胞的清除，维持机体各部位的健康状态，这对于多种衰老相关疾病的治愈具有“里程碑”的意义！

来源：

微信公众号：基因启明

参考文献：

Arora S, Thompson PJ, Wang Y, Bhattacharyya A, Apostolopoulou H, Hatano R, Naikawadi RP, Shah A, Wolters PJ, Koliwad S, Bhattacharya M, Bhushan A. Invariant Natural Killer T cells coordinate removal of senescent cells. Med. 2021 Aug 13;2(8):938-950. doi: 10.1016/j.medj.2021.04.014. Epub 2021 May 10. PMID: 34617070; PMCID: PMC8491998.