糖尿病与肿瘤相关性探索——扯不断的“纠结”

　　2型糖尿病（T2DM）和肿瘤已成为影响人类健康的两大慢性“杀手”，自1910年梅纳德（Maynard）提出DM与肿瘤相关的概念以来，研究者们就没停止过探索两者之间相关性及相关机制的步伐。越来越多的研究显示，DM可引起肿瘤发生风险增高，并影响肿瘤患者预后。值世界糖尿病日之际，本刊特推出“DM与肿瘤”专题，共邀内分泌科医生和肿瘤医生探讨两者之间有意义的关联和临床治疗中的相关问题。

　　多数研究发现，DM患者罹患某些肿瘤（肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌、乳腺癌和膀胱癌等）的风险增加，但前列腺癌的风险降低。由于不同类型DM间存在不同的病理机制，上述结论只适用于T2DM，本文重点讨论T2DM肿瘤风险增加的危险因素与机制。

　　1.高危因素

　　目前认为T2DM和肿瘤可能存在共同的潜在危险因素（包括可调控的和不可调控的），即易患T2DM的危险因素多数也是易患肿瘤的危险因素。

　　超重和肥胖

　　经数十年的研究，现已证实肥胖是T2DM的独立危险因素。有学者建议，在评估T2DM患者罹患某些肿瘤（如结肠癌）的风险时， 可将腰围、腰臀比或内脏脂肪测量当成独立于BMI的危险因素。同样有资料显示，在美国，超重（25 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2）或肥胖（BMI≥30 kg /m2）个体较BMI正常（18.5 kg/m2≤BMI＜25 kg/m2)者更易患肿瘤，其中，与超重和肥胖最相关的肿瘤主要有乳腺癌（尤其绝经后女性）、结直肠癌、子宫内膜癌、胰腺癌、食道腺癌、肾癌、胆囊癌和肝癌。同时肥胖也会增加某些肿瘤的死亡率，如前列腺癌。

　　种族

　　不同种族人群的肿瘤和DM发病率存在显著差异，这可能与遗传、医疗环境（包括筛查、病例申报是否完全等）等因素有关。在美国，非裔较其他种族更易罹患肿瘤，而非西班牙裔白人患T2DM的可能性低于亚裔、非裔、西班牙裔。

　　性别

　　不论处于什么年龄阶段，男性T2DM患病风险均略高于女性。而除了某些有性别差异的肿瘤（宫颈癌、乳腺癌、睾丸癌、前列腺癌等）外，其余大多数肿瘤也更常见于男性。

　　年龄

　　年龄增加是T2DM的独立危险因素，而多数肿瘤的发病率亦随年龄增长而增加。同时，由于肥胖人群的扩大化和低龄化，T2DM在青少年和青年中也日益常见，其很可能成为这类人群日后罹患肿瘤的附加风险。

　　酒精

　　虽然适度饮酒可能降低人群罹患T2DM的风险，但过度饮酒者患T2DM的风险增加。而含酒精的饮料，即使只是中度，也会增加口腔癌、咽喉癌、食道癌、肝癌、结直肠癌以及乳腺癌的发病率。

　　吸烟

　　吸烟是T2DM的独立危险因素之一，吸烟会增加DM并发症风险（如心血管病变、视网膜病变等）。据估计，全球因患气管癌、支气管癌及肺癌而死亡的患者中有71%为吸烟者，而喉癌、上消化道癌、膀胱癌、肾癌、胰腺癌、白血病、肝癌、胃癌和子宫颈癌的患病率也与吸烟有着很大关联。

　　体育锻炼

　　增强体育锻炼可降低罹患T2DM的风险已获得证实，流行病学数据和随机临床试验均发现，长期坚持每次长于30分钟的中强度运动（如步行，每周至少5天），患T2DM的危险会下降25%~36%。对于那些希望通过减重以预防T2DM的人们而言，即使他们锻炼后体重并未明显下降，但只要完成了相应运动量，其患病的可能性依然会显著降低。大量有关肿瘤的观察性流行病学调查显示，增强体育锻炼会降低结肠癌、乳腺癌（尤其绝经后）、子宫内膜癌的风险。体育锻炼还可能预防肺癌、侵袭性前列腺癌的发生，目前尚不能确定。此外，也有证据指出锻炼能提高某些肿瘤（如乳腺癌和结直肠癌）患者的存活率。

　　饮食

　　在有关饮食干预或饮食预防T2DM的随机对照临床试验中，几乎只有低脂、低热卡、增加高纤食物摄入量这几类方法证据较充分。许多研究均建议，科学健康的饮食结构为降低红肉及加工肉类的比例，同时增加新鲜蔬菜、水果及全谷类食物的比重，其可能会通过提高胰岛素敏感性而减少罹患T2DM的危险，而这种饮食结构也被认为有利于减少肿瘤发生。

　　2.流行病学

　　DM与胆道癌

　　中国任（Ren）等荟萃分析了8项病例对照研究和13项队列研究，结果显示，DM患者罹患胆道癌的风险高于没有DM者（SRR=1.43）；且 DM与胆囊癌或肝外胆管上皮癌风险呈正相关，但与肝胰管壶腹部肿瘤无关。摘自《癌症病因控制》（Cancer Causes Control 2011， 22：837）。

　　DM与胃癌

　　中国葛（Ge）等对4项病例对照研究和17项队列研究的荟萃分析显示：DM患者和无DM者胃癌风险相似（SRR=1.09）；亚组分析发现，在女性人群中，DM患者较无DM者胃癌风险增加18%（SRR=1.18），在男性DM患者中未观察到该相关性。摘自《欧洲胃肠病学和肝病学杂志》 [Eur J Gastroenterol Hepatol 2011 ，23 （12）：954]。

　　DM与前列腺癌

　　美国卡斯珀（Kasper）等对19项研究的荟萃分析显示：DM与前列腺癌的发生呈负相关（RR=0.84）；在前列腺特异性抗原（PSA）筛查尚未成为常规检查前，两者RR值为0.94，引入PSA常规筛查后，两者RR值为0.73。摘自《癌症流行病学、生物标志物和预防》 [Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006，15（11）：2056]。

　　DM与子宫内膜癌

　　瑞典弗里贝里（Friberg）等对3项队列研究和13项病例对照研究的荟萃分析显示：DM可显著增加子宫内膜癌风险（SRR=2.10）；基于3项对1型DM与子宫内膜癌风险的研究发现，两者呈显著正相关性（SRR=3.15）。摘自《糖尿病学杂志》 [Diabetologia 2007，50（7）：1365]。

　　DM与非霍奇金淋巴瘤

　　美国米特里（Mitri）等对5项前瞻性队列研究和11项病例对照研究的荟萃分析显示：与没有DM者相比，DM患者非霍奇金淋巴瘤（NHL）风险增加19%（RR=1.19）；基于前瞻性研究，DM患者发生NHL的RR值为1.41，基于队列研究的RR值为1.12。摘自《糖尿病护理》 [Diabetes Care 2008，31（12）：2391]。

　　美国查奥（Chao）等对10项病例对照研究和3项前瞻性队列研究的荟萃分析显示，T2DM与NHL风险呈正相关，在病例对照研究中RR值为 1.18，在队列研究中RR值为1.79。摘自《美国流行病学杂志》[Am J Epidemiol 2008，168（5）：471]。

　　DM与胰腺癌

　　中国李（Li）等对35项队列研究的荟萃分析显示：DM与胰腺癌风险增加有关[标准化相对危险度（SRR）为1.94]；亚组分析显示，胰腺癌风险的增加是地域、性别、研究设计、饮酒、体质指数（BMI）和吸烟状态的独立因素；且胰腺癌的相对风险与DM持续时间呈负相关，诊断DM的时间≤1年者胰腺癌风险最高。摘自《欧洲癌症杂志》[Eur J Cancer 2011，47（13）:1928]。

　　DM与结直肠癌

　　中国姜（Jiang）等荟萃分析了41项相关队列研究，中位随访时间10.5年，结果显示：DM与结直肠癌（CRC）发病率增加相关（SRR=1.27）；亚组分析表明，CRC发病率的增加是地域、性别、CRC家族史、吸烟、体育锻炼和BMI的独立因素；且DM与CRC死亡率呈正相关（SRR=1.20）。该论文2011年9月22日在线发表于《欧洲流行病学杂志》（Eur J Epidemiol）。

　　DM与乳腺癌

　　中国孙（Sun）等对16项研究的荟萃分析显示：DM增加了23%的乳腺癌风险，尤见于绝经后女性（RR=1.25）；该相关性在欧洲人群中最明显（RR=1.88），其次是美国人（RR=1.16），在亚洲人群中并不显著（RR=1.01）；且DM增加了乳腺癌患者总体死亡率（RR=1.44）。摘自《亚太癌症预防杂志》[Asian Pac J Cancer Prev 2011，12（4）：1061]。

　　美国皮尔斯（Peairs）等荟萃分析了原有DM对乳腺癌患者死亡率的影响，发现伴发DM者死亡风险显著高于无DM者（HR=1.49），原有 DM与诊断时癌症更晚分期有关，且DM与治疗方案的改变及化疗毒性增加有关。摘自《临床肿瘤学杂志》 [J Clin Oncol 2011，29（1）：40]。

　　DM与肾癌

　　瑞典沃克（Wolk）等对9项队列研究的荟萃分析显示，DM患者肾癌风险显著高于无DM者（RR=1.42），在女性人群中该相关性更显著（RR=1.70），校正BMI或吸烟因素后，RR值分别为1.12和1.29。摘自[Diabetologia 2011， 54（5）：1013]。

　　DM与肝癌

　　中国王（Wang）等对25项队列研究进行了荟萃分析，其中18项研究显示，DM与肝细胞癌（HCC）发病率的增加显著相关（SRR=2.01）。亚组分析表明，HCC发病率的增加是地域、饮酒、肝硬化史、乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染的独立因素。DM与HCC 死亡率呈正相关（SRR=1.56）。该论文2011年7月28日在线发表于《国际癌症杂志》（Int J Cancer）。

　　DM与膀胱癌

　　英国一项病例对照研究在331例膀胱癌患者和263例对照者中分析了膀胱癌与DM的关系，结果显示，DM史增加膀胱癌风险（校正 OR=2.2），该相关性在长期DM患者（OR=3.6）和口服降糖药物患者（OR=3.3）中最明显。摘自《癌症》 [Cancer 2011，117（7）：1552]。

　　3.发病机制

　　虽然T2DM与肿瘤可能存在“共同土壤”，但T2DM患者为何肿瘤发生率增高？这其中可能存在哪些机制？诸多问题尚无定论，概括起来主要涉及以下可能学说。

　　胰岛素/胰岛素样生长因子轴

　　胰岛素受体和胰岛素样生长因子（IGF）受体构成了细胞表面受体的复杂网络，而多数肿瘤细胞也有胰岛素受体和IGF-1受体表达。当胰岛素受体或者IGF-1受体与其配体相互作用后，多种信号通路因此而激活，例如接头蛋白、尤其是胰岛素受体底物（IRS）家族被磷酸化后， 会启动下游的信号转导。一旦激活，这些信号通路会刺激肿瘤细胞增殖，阻碍其凋亡，并促进浸润和转移等。此外，胰岛素和IGF还可能促使正常细胞卷入癌变过程。

　　虽然尚不肯定内源性和药源性高胰岛素的作用机制是否相同，但一般认为高胰岛素血症可能因为对IGF-1的间接作用，促进了肿瘤的形成。由于胰岛素减少了肝细胞IGF结合蛋白-1（IGFBP-1）的生成，因而导致IGFBP-2更多地结合了循环中游离且有活性的IGF-1。IGF-1比胰岛素拥有更强的致有丝分裂和反凋亡作用，并且在表达了胰岛素受体、IGF-1受体和混合受体的瘤前细胞及肿瘤细胞中还能作为生长刺激因子。人类肿瘤细胞中经常可见这类受体的过度表达，并且许多癌细胞株还对生理浓度IGF-1的有丝分裂作用有响应。

　　循环中增加的胰岛素除了对IGF-1的作用外，还可间接作用，如抑制肝脏的合成作用、减少血液中性激素结合球蛋白的水平而导致了男女性体内可利用雌激素水平的增高和女性体内可利用睾酮水平的增高。高胰岛素血症会导致绝经前期女性卵巢和肾上腺的雄激素合成功能增强，而升高的性类固醇水平会增加此类患者之后罹患乳腺癌（绝经后）、子宫内膜癌等肿瘤的风险。

　　高血糖症

　　在考虑DM、DM治疗及肿瘤三者相互作用的复杂性时，一定不能忽略潜在中介物——血糖的重要作用。

　　最近有关瓦尔堡（Warburg）假说和肿瘤能量学的探究热潮再现，强调了肿瘤细胞主要依赖于糖酵解途径获取能量。因为对于等量的三磷酸腺苷（ATP），若通过糖酵解途径产生，则比氧化磷酸化途径需要更多的葡萄糖，这样对机体内葡萄糖量就有很高的需求（甚至提出了肿瘤细胞“葡萄糖成瘾”的说法）。因此，关于未治疗的高血糖症是否会直接促进肿瘤的增殖扩散，还值得进一步研究。

　　目前尚缺乏肿瘤与葡萄糖的剂量-效应关系的直接研究数据，但可以肯定的是，多数肿瘤细胞自身具备高效调节的非胰岛素依赖性葡萄糖摄取机制，因此，也许并不会因为高血糖而导致肿瘤细胞的进一步增殖。

　　一些体内模型研究显示，T1DM患者体内肿瘤生长速度反而减缓，这可能提示，在胰岛素缺乏的情况下，高血糖并不会引起肿瘤生长速度加快。因此，也有学者提出，有关高血糖对肿瘤影响的研究并不一定是为了证明葡萄糖的介导作用，而更需探索高血糖症是否只是充当了诸如高胰岛素血症等始动因素的替代者。

　　炎性细胞因子与免疫系统

　　除了胰岛素的直接作用外，T2DM和（或）肥胖也会通过其他途径加速肿瘤的恶性进展。

　　近期有资料表明，脂肪组织也是一种活跃的内分泌器官，其可以分泌游离脂肪酸、白细胞介素-6（IL-6）、单核细胞趋化蛋白、Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）、脂联素、瘦素及肿瘤坏死因子-1（TNF-1），而这些细胞因子可能在调控细胞恶变或肿瘤进展中发挥病原学作用。目前，这些细胞因子的作用在某些情况下已得到证实。例如，PAI-1的表达被认为与乳腺癌预后较差有关，通过细胞因子（如IL-6）的作用，激活的信号传导及转录激活因子（STAT）通路不仅会加速肿瘤细胞的增殖、浸润等进程，还会抑制机体内的抗肿瘤免疫机制。

　　其他学说

　　DM患者体内的氧化应激造成的DNA损伤也可能与肿瘤的发生有关，另外某些降糖药物的作用也有影响，其中较明确的是吡格列酮可使膀胱癌病变加重，其他降糖药与肿瘤的关系尚不肯定。

　　目前，由于DM不同病情的复杂性、各种肿瘤生物学的差异性及两者间可能存在的各种机制的不确定性，暂时还不能全面而肯定地回答糖尿病本身是否一定会导致肿瘤发生风险增高这一因果关系问题，也尚不能对每位DM患者未来是否会发生肿瘤、发生何种肿瘤进行准确预估。但是，不要因为患有DM而忽略了肿瘤的存在，从而造成误诊，同时，我们也应重视和加强降糖药物的远期安全性监测。