JCI：伍伦贡大学黄旭枫/徐州医科大学于英华/郑葵阳发现丁酸改善喹啉酸诱导的肥胖模型认知能力下降

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肥胖是与认知功能障碍相关的神经退行性疾病的危险因素，包括阿尔茨海默病。低度炎症在肥胖中很常见，但肥胖症中炎症和认知障碍之间的机制尚不清楚。

2023年2月15日，伍伦贡大学黄旭枫、徐州医科大学于英华及郑葵阳共同通讯在Journal of Clinical Investiggation 发表题为“Butyrate ameliorates quinolinic acid–induced cognitive decline in obesity models”的研究论文，该研究了检测喹啉酸（QA）在肥胖诱导的认知障碍中的作用，以及丁酸盐在抵消认知、神经形态和信号传导方面的有益作用。该研究发现在人类肥胖中，血清QA水平和认知功能与皮质灰质减少之间存在负相关。饮食诱导的肥胖小鼠皮层中与认知障碍相关的QA水平增加。

在单细胞分辨率下，证实QA损害了神经元，改变了树突棘的细胞内信号，并降低了脑源性神经营养因子（BDNF）水平。使用秀丽隐杆线虫模型，QA诱导多巴胺能和谷氨酸能神经元病变。重要的是，在体内和体外研究中，肠道微生物群代谢物丁酸盐能够抵消这些改变。最后，研究表明丁酸盐通过表观遗传增强BDNF启动子H3K18ac来阻止QA诱导的BDNF降低。这些发现表明，QA增加与肥胖的认知能力下降有关，丁酸盐可以缓解神经推行性变。

肥胖是一个日益严重的健康问题。肥胖也与认知功能障碍有关，被认为是阿尔茨海默病（AD）的危险因素。越来越多的研究表明，肥胖症患者外周和中枢神经系统中存在低度炎症反应。越来越多的证据表明，免疫细胞介导的组织炎症是肥胖与认知能力下降的重要机制。然而，肥胖相关炎症导致认知障碍的机制仍有待研究。

喹啉酸（QA）是一种内源性神经毒素，在炎症期间由小胶质细胞或单核细胞谱系细胞过度分泌。研究表明，在肥胖个体的脂肪组织中，QA相关酶基因表达增加。颅内注射QA会损害大鼠的空间学习和记忆。然而，很少有研究调查QA的作用和肥胖认知能力下降的细胞机制。

产生和维持适当的神经突生长和树化对于正常的突触超微结构，神经结构和认知功能至关重要。QA作为一种神经毒素参与啮齿动物突触功能和可塑性的改变以及神经退行性疾病的发病机制。向小鼠颅内注射QA会降低皮层中脑源性神经营养因子（BDNF）的水平，这对突触形态和认知很重要。然而，QA在调节突触超微结构和BDNF表达中的分子机制在肥胖中需要进一步阐明。此外，BDNF启动子处的异常组蛋白修饰和异常的BDNF水平与神经退行性疾病有关，表明靶向BDNF的表观遗传调控将阐明未来的治疗策略。

丁酸是短链脂肪酸（SCFAs）之一，是通过膳食纤维的细菌发酵在结肠中产生的代谢物。丁酸是组蛋白脱乙酰酶（HDACs）最有效的抑制剂，具有80%的抑制效率。此前，据报道丁酸盐改善了AD小鼠模型中的记忆力；然而，没有研究潜在的细胞和分子机制。此外，在肥胖个体的粪便中观察到丁酸盐和丁酸盐产生细菌的浓度降低，表明丁酸盐可以防止肥胖的认知能力下降。鉴于其潜在的功能和表观遗传效应，研究人员假设丁酸盐通过BDNF的表观遗传调控机制和促进神经突生长来防止神经毒素QA诱导的认知能力下降。

该研究发现肥胖个体的血清和饮食诱导的肥胖小鼠的额叶皮质大脑区域的QA水平显着增加，并发现人类和小鼠的QA水平与认知能力下降显着相关。通过MRI分析，发现肥胖个体额叶、顶叶和颞叶的灰质体积(GMV)减少，并观察到肥胖小鼠额叶皮层的突触发生受损，树突树突化减少，脊柱密度降低，脊柱形态改变。重要的是，丁酸盐预防了肥胖小鼠以及暴露于QA的转基因秀丽隐杆线虫的认知障碍，以及受损的多巴胺能和谷氨酸能神经元的改善。该研究发现，改善认知能力的分子机制归因于丁酸盐，丁酸盐作为HDAC2抑制剂促进组蛋白H3K18高乙酰化和BDNF启动子区域PII和PIV的表观遗传调控，以增加BDNF表达。

文章模式图（图源自Journal of Clinical Investiggation ）

总之，这些发现共同表明在人类，啮齿动物，秀丽隐杆线虫和体外细胞模型中，QA增加与认知能力下降和与肥胖相关的神经突病变有关，而丁酸盐减轻了较高的QA水平或肥胖引起的认知障碍。

原始出处：

Xing Ge，Mingxuan Zheng，Minmin Hu， et al. Butyrate ameliorates quinolinic acid–induced cognitive decline in obesity models. JCI， 2023.