Am J Prev Cardiol：LDL-C是血管的“毒素”！

近日，美国预防心脏病学杂志一篇文章指出，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是血管“毒素”。LDL-C可导致很多人死亡和残疾，其危害比任何其他已知的代谢物都大。

作者呼吁，目前迫切需要更早（earlier）、更深入（more intensively）、更精确（greater precision）地降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险。

作者认为，将LDL-C视为血管毒素是合理的。LDL-C是脂蛋白代谢的终末产物。LDL颗粒有两种途径清除：由肝LDL受体清除，或进入到内膜下并被巨噬细胞清除。

LDL-C颗粒可使内皮功能障碍，并促进炎症和促血栓形成。孟德尔随机化研究发现，血LDL-C水平越高，无论遗传多态性如何，ASCVD的风险就越高；反之亦然，LDL-C水平越低，风险越低。这与毒理学原理是一致的。

Brown 和 Goldstein 指出PCSK9的发现清楚地表明了许多脂质学者长期以来一直提出的重要教训：越早将LDL-C保持在非常低的水平，发展成动脉粥样硬化的可能性就越低。

早在1996年他们就曾说过，如果等到患者出现症状再决定治疗，最早的临床表现可能就是猝死。

心血管界泰斗，92岁高龄的Eugene Braunwald教授也曾指出，如果从年轻时就保持较低的LDL-C水平，就可长命百岁。

作者表示，如果将LDL-C很早就保持在非常低的水平，将减弱炎症对动脉内皮的影响，就不会有胆固醇启动免疫反应,并诱导泡沫细胞形成和动脉粥样硬化进展，避免发展为斑块和血栓形成。

Steinberg和Grundy指出，目前的指南过于保守。他们认为，随机对照试验的时间会过长，并且需要的受试者数量难以承受。降低LDL-C的核心原则应是“低一点，好一点”和“早一点，好一点”。

此外，他们指出，由于证据如此令人信服，RCT根本没有不必要，正如很明显吸烟是有害的，尽管 RCT从未“证明”这一点；RCT也没有显示在跳出飞机后降落伞有用。

有学者则表示，这样的试验在逻辑上不可行，因为需要几十年才能完成，而且在如此长的随访期内坚持随机分配的方法将难以维持。

改善生活方式是有益的，但问题使很少有人成功。如果仅通过生活方式能在早期将LDL-C保持在非常低的水平，益处是巨大的，但问题是，就像肥胖减肥和戒烟一样，很难成功。

哺乳动物、灵长类动物、生活在远离“现代文明”的土著生活的人，以及那些从出生就导致极低 LDL-C 突变的人，很少或没有明显的动脉粥样硬化。研究发现，可避免动脉粥样硬化的LDL-C 水平低于1 mmol/L。

一项147名足月新生儿中，平均 LDL-C为0.52±0.26 mmol/L，尽管发育速度非常快，但即使是新生儿也需要很少的 LDL-C。从生命早期就保持低胆固醇水平的动物、灵长类动物和人类几乎没有动脉粥样硬化这一事实都表明，“正常”的不会导致致动脉粥样硬化的 LDL-C水平很低。

作者指出，载脂蛋白的主要作用是促进胆固醇从血液和身体中排出。当功能受损时，动脉粥样硬化就会发生，并导致过量的循环胆固醇通过LDL颗粒和致动脉粥样硬化的载脂蛋白 B 残余物通过胞吞作用沉积在中到动脉内膜中。

致动脉粥样硬化的载脂蛋白 B (ApoB)脂蛋白包括 LDL、极低密度脂蛋白 (VLDL) 和中密度脂蛋白 (IDL)。这些脂蛋白是有毒的，将甾醇、氧甾醇、氧化磷脂和有毒脂质（例如氧化脂肪酸）输送到动脉中并加剧炎症，这是动脉粥样硬化形成的主要驱动力。

也有学者指出，如果整个人群的LDL-C降至新生儿水平，动脉粥样硬化很可能成为罕见病。基于目前的证据，似乎最好将 LDL-C 目标设定在1 mmol/dl。

FOURIER 和 ODYSSEY试验发现，LDL低于 0.5 mmol/L，不良事件的发生率也并未高于安慰剂。即使将LDL降至最低水平0.26 mmol/L，也没有明显增加认知障碍/痴呆、出血性中风和肿瘤风险。

作者认为，对于动脉粥样硬化性心血管病事件的预防是不充分的，他说，“没有医生会等着脑中风后才治疗高血压，直到肾脏衰竭或视网膜出血后才治疗糖尿病。但相比之下，目前针对解决高胆固醇血症的治疗，通常要等到心血管事件发生后才开始。”

来源：

Makover ME, Shapiro MD, Toth PP. There is urgent need to treat atherosclerotic cardiovascular disease risk earlier, more intensively, and with greater precision: A review of current practice and recommendations for improved effectiveness. Am J Prev Cardiol. 2022, 12:100371.