Nature：钙网蛋白的突变与骨髓增殖性肿瘤

原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化是常见的骨髓增殖性肿瘤（MPNS）类型。Janus激酶2（JAK2）的突变活化与50%-60%的MPN事件联系在一起；另外大约30%的MPN事件的根本原因却依然是未知的。两篇论文如今说，钙网蛋白（CALR）中的突变发生在大多数JAK2未被激活（JAK2-疾病）的MPN患者中。

Klampfl等人完成了来自6位原发性骨髓纤维化病人匹配样本的全外显子组测序，进而发现CALR突变出现在全部的肿瘤样本中。其中的两个样本被删除了外显子9（一个52bp删除被归类为1型突变），并且4个样本在外显子9中具有一个5bp的插入物（2型突变）。此外，CALR突变病人，包括那些来自一个额外群体的病人，在88%的JAK2-MPN中都发生了JAK2-和CALR突变。

总的来看，Klampfl等人发现了36个不同的CALR突变（大部分是1型和2型突变），所有这些导致了一个移码替代阅读框1，它被预测能够改变羧基末端结构域。1型突变与原发性骨髓纤维化大大相关，这意味着两类突变可能具有不同的影响。一类1-突变蛋白的外源表达赋予白介素-3（IL-3）朝向细胞的独立生长，这似乎是由JAK-信号传感器和转录5（STAT5）信号的催化剂的激活所导致的。总而言之，作者调查了1，215名原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化患者；其中23.5%的病人具有CALR突变，并且相比那些JAK2+疾病患者，具有CALR+疾病的患者具有更长的总生存期。

在另一篇论文中，Nangalia等人完成了151个MPN样本的全外显子组测序，并且在31名JAK2-原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化病人中的26人中，发现了CALR外显子9插入物和缺失；类似的结果也被发现于一个更大的人群中。1型和2型突变是最常见的，并且1型突变又在原发性骨髓纤维化样本中最为常见。有趣的是，这些作者发现，与JAK2+疾病相比，CALR+原发性血小板增多症具有一个对骨髓纤维化的更高的转化发生率。更多的分析也表明，CALR突变发生在造血干细胞隔室，并且这是5名接受实验的病人中的早期事件，这意味着它可能是一个驱动突变。

Nangalia等人发现了19个不同的CALR突变，并且他们还预测每种突变影响了羧基端结构域。这些突变被预测导致了一种KDEL基序的缺失，后者能够在内质网中进行定位，并变化的影响了这一结构域的酸性。然而，1型和2型CALR突变的外源表达在HEK 293T细胞中揭示了CALR的亚细胞定位并不受突变影响，因此，还需要进行更进一步的研究以确定为什么CALR的1型和2型突变是致癌的。

总而言之，这些论文被添加到MPN改变的潜在原因列表当中。发现这些改变是否对治疗有任何影响将很有趣。

原始出处

Alderton GK.Genomics: Seek and you shall find.Nat Rev Cancer. 2014 Feb;1