龚开政教授：慢性心力衰竭认知功能障碍的分子机制及其干预靶点：GW-ICC 2023

近年来，越来越多的研究显示，心力衰竭（CHF）与认知功能障碍（CI）存在密切关系，心衰会导致认知功能障碍，而认知功能障碍又会增加心衰患者反复住院、痴呆、残疾、自理能力和生活质量下降等风险。

来自扬州大学附属医院的龚开政教授在第34届长城心脏病学大会暨亚洲心脏大会（GW-ICC2023）上，以《慢性心力衰竭认知功能障碍的分子机制及其干预靶点》为题为大家做精彩演讲，梅斯医学整理重点内容，分享给各位同道。

一、CHF与CI的关系

心力衰竭会导致认知能力下降。据估计，仅在美国就有超过100万受试者受到与心力衰竭相关的亚临床认知障碍的影响。对亚洲人群研究显示：老年CHF患者(>63岁)每增加一岁，发生CI的风险就会增加六倍；在合并中风的心力衰竭患者，64%患有CI。排除年龄和既往卒中患者，NT-proBNP与CI、住院治疗和QoL独立相关。并且CI的级别与心力衰竭的严重程度相关。

CHF患者的认知功能与出院后结局之间密切关联。认知正常的CHF患者在出院后30和90天内再次入院或死亡的可能性最小，出院后12个月内在家的天数最多。即使在调整了潜在的临床和非临床混杂因素之后，仍然存在上述联系。CI是心力衰竭患者死亡和再入院的独立危险因素，使心血管死亡风险增加57%，全因死亡风险增加50%。

二、CHF促发CI的可能机制

心衰患者的心输出量减低及低血压状态会加重大脑低灌注，在认知相关区域更加明显。如额叶、颞叶、枕叶和顶叶神经元体积减少，轴突的完整性受损和髓鞘结构的改变。

CHF时微循环变化，如内皮功能碍、一氧化氮生物利用度降低和血管平滑肌增殖，可能导致脑自动调节受损和脑血管反应性异常，这可能也是心力衰竭CBF减少的重要决定因素。

研究还显示，HF通常会对脑灌注产生不利影响，由于心输出量和血压的降低可导致的系统性低灌注；同时脑血管自动调节发生障碍，最终看导致脑血流量减少近14-30%，具体取决于心衰的严重程度。

总的说来，目前关于局部CBF下降导致认知功能损害的分子机制尚未完全阐明，可能与缺氧、代谢活动减少和神经激素激活有关。

低灌注引起的缺氧会诱导HIF-1的释放，并增加VEGF-1的表达，导致通透性增加和血脑屏障受损。此外，研究表明，CBF减少和缓慢灌注可能会降低神经胶质细胞消除淀粉样蛋白-β的能力。

CHF时中枢的慢性炎症、氧化和免疫活化状态与CI的关系

1、CHF时，炎症因子，包括IL-1β、IL-6、TNF-α、CRP和IL-17水平与心力竭患者的认知功能呈负相关。

2、细胞因子通过改变突触可塑性来直接抑制参与学习和记忆的神经递质级联。

3、IL-1β和TNF-α可具有神经毒性，促进神经细胞凋亡，而且IL-1β减少谷氨酸的释放，进一步影响脑源性神经因子的释放，并促进海马p38活化，从而干扰海马的记忆和巩固能力。

4、心衰时，Ang-ll水平升高诱导血管周围巨噬细胞激活，进一步调节血管通透性并招募粒细胞，促进NADPH氧化酶2激活，诱导ROS产生。ROS，如超氧化物、NO和ONOO-，通过激活MMPs增加BBB通透性，对细胞分子产生氧化损伤；此外，氧化损伤还可能激活β淀粉样前体蛋白裂解酶-1，导致淀粉样前体蛋白和Aβ的合成增加。

总之，炎症、氧化应激和免疫反应主要通过破坏血脑屏障、破坏白质和激活神经胶质细胞来加重认知功能。

CHF时神经体液激活与可促进CI的发生发展

一方面，CHF时，SNS和RAS系统的激活可促进CBF自动调节下限右移，导致心力衰竭患者CBF减少；另一方面，据推测，HF中儿茶酚胺水平的增加可通过抑制Wnt信号通路传导，从而影响海马突触组装、神经传递，同时可减弱了海马中的磷酸化糖原合酶激酶3β(p-GSK3β)来降低突可塑性，损害认知功能。

三、CHF治疗药物对CI的影响

尽管心衰临床指南最近开始强调心力衰竭中CI的重要性，但很少有建议可以指导临床医生如何处理心衰患者的Cl。

现代心力衰竭疗法可能会改善或加剧认知能力下降；另一方面，Cl治疗也可能产生心血管副作用进而影响HF治疗，例如：

ACEIs/ARB已被证明可以通过降低交感神经系统的活性和改善脑血流量来改善HF患者的认知功能。ARB比ACEI具有更强的防止记忆衰退的保护作用，因为它具有抑制皮质中Aβ积累的潜在益处β-受体阻滞剂改善CI的研究结果各不相同，有些甚至存在争议。

盐皮质激素受体拮抗剂会降低成年人的言语学习、言语记忆和视觉空间记忆，并损害年轻抑郁症患者的言语记忆和执行功能。然而，MRA改善了老年抑郁症患者的言语学习和视觉空间记忆。迄今为止MRA和CI的相关研究相对有限，MRA对CI的影响仍存在争议。

四、CHF时CI治疗的新靶点

1、Ang-(1-7)对CI的影响

其受体MAS 在海马体中高度表达，海马体是与记忆功能相关的大脑区域。因此，Ang-(1-7)激活Mas可能对大脑起到保护作用，糖基化Ang-(1-7)肤(PNA5)治疗可改善HF患者空间记忆。

2、心脏再同步治疗(CRT)

初步证据，表明CRT后LVEF的改善与CRT后3个月内认知结的增强相关。LVEF改善的患者在执行功能整体认知和视觉空间功能方面表现出更好的结果。

五、未来的发展方向

(1)如何精确评估CHF患者CI发展进度？

(2)不同程度的CI对CHF生存预后、药物疗效的影响？

(3)心脑相互作用对CHF患者CI发生发展的生化基础及细胞学机制是什么?

(4)积极探讨CHF时CI干预的新靶点?