郑树森院士谈中国肝移植：放眼世界，平等合作

　　2011年，中国仍是器官移植第二大国。至2011年12月31日，全国累计已完成肝移植病例近21400例，活体肝移植数约为1550例。我国器官移植科学化、规范化、制度化建设正稳步进行，部分肝移植中心的临床技术已达到国际先进水平。建立中国肝移植注册系统(CLTR)旨在确保肝移植术的可追溯性和规范性。目前CLTR与美国移植受者科学注册系统（SRTR）以及欧洲肝移植注册系统（ELTR）并列为三大数据库，从制度层面促进了我国肝移植事业整体进步。

　　2011年6月，浙江大学附属第一医院（简称浙大一院）肝移植中心与全球最大的美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）肝移植中心建立了联合肝病中心，通过平等合作与交流，共同解决肝脏病诊治的世界难题。2011年，肝移植领域进展众多，笔者重点总结如下。

　　器官短缺，开拓供器官进展

　　西班牙器官捐献模式

　　器官短缺是全球性问题，目前日趋严重，如何开拓供器官是移植界学者共同面临的难题。

　　我国每年约有150万的器官移植潜在受者，但由于器官短缺仅能开展约1万例移植手术，很多患者因为得不到器官而死亡。因此，在吸取国际先进经验的基础上开拓供器官对我国尤为重要。

　　西班牙是全球器官捐献率最高的国家，目前已达34例/100万人，已远远超过其他国家，器官移植数量也增长迅速，其捐献模式的成功归因于西班牙移植学会（ONT）建立后形成的，以医院为基础的器官捐献系统，值得中国同行学习。

　　ONT由国家级、区域级和医院级3个级别的协调组织构成。促使民众捐献器官的潜在因素是国家移植系统（包括医疗结构如重症监护病房床位、医生、护士以及移植法规等）的有效性。移植协作小组和医院内移植协调员的出现，是促使各地区供体量增加的一个关键因素。

　　改善DCD供肝质量

　　近15年来，心脏死亡器官捐献（DCD）供肝在欧洲与北美洲国家的应用呈逐年上升趋势。DCD供肝应用的增加，在一定程度上缓解了器官短缺问题；但与脑死亡器官捐献（DBD）供肝相比，效果欠佳。如何改善DCD供肝肝移植预后，是众多学者应努力的方向。

　　美国UCLA巴苏蒂尔发现，通过阻断P选择素的内源性配体——P选择素糖蛋白配体1——可减轻肝脏缺血/再灌注损伤，他成功开展了重组P选择素用于肝移植的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究，并采用可调控的肝脏再灌注技术有效促进了边缘供肝复苏。目前的研究正在从动物试验转化到临床应用。

　　肝癌肝移植进展——超越米兰标准

　　米兰标准过于严格

　　肝癌肝移植的受体选择标准一直是热议的话题。1996年，意大利学者马扎费若等提出了著名的“米兰标准”。十余年来，越来越多的研究显示，该标准过于严格，仅依靠肿瘤的大小和数目不能准确地反映肿瘤生物学特性，严格执行“米兰标准”的后果是将部分可以接受肝移植的患者拒之门外。

　　加拿大多伦多格兰特教授指出，高度重视肝癌的恶性生物学行为很重要，在此基础上拓展肝癌肝移植受体的选择标准，代表了未来发展方向。从这一点来看，“米兰标准”已经不合时宜，应当依据肝癌生物学行为合理拓展该标准。

　　代表国际方向的杭州标准

　　浙大一院肝移植中心于2008年提出“杭州标准”，其在肿瘤大小限制上超越了“米兰标准”，并引入肿瘤生物学行为特点（病理组织分级等）作为肝癌肝移植的依据之一。研究表明，符合“杭州标准”与“米兰标准”患者的术后生存率无明显差异。法国学者奥代特等经临床验证认为，“杭州标准”同样适合西方人群。

　　“杭州标准”代表了肝癌肝移植受体选择的国际方向。目前研究团队正利用蛋白组学、基因工程等技术深入研究肝癌肝移植受者的预后相关分子分型。

　　肝癌的分子分型和分子标志物成为研究热点

　　单纯依靠肿瘤的大小及数量不能确定预后，肝癌的分子分型具有更重要的研究价值和应用前景。

　　最近研究表明，血清标记物如甲胎蛋白（AFP）、血管内皮生长因子和血管紧张素2 水平，以及AFP mRNA、人类端粒酶逆转录mRNA的表达水平，对进展期肝癌预后有独立的预测价值。肿瘤及邻近组织的基因图谱或生物标志物（EpCAM图谱，G3增殖亚群和miR-26a）和微血管侵犯因素能否预测移植后肝癌的复发，尚需在移植背景下被独立验证。

　　目前肝癌的分子分型和分子标志物已成为研究热点，这将有效推动肝癌肝移植技术的发展。

　　肝癌的降期治疗

　　降期治疗是用新的辅助疗法来减轻肿瘤负荷，从而使超越移植标准的肝癌缩小以符合标准。对不能立即接受根治手术的肝癌患者以及在肝移植等待期间，可行降期治疗，主要包括选择性肝动脉插管化疗栓塞（TACE）、射频消融和经皮无水酒精注射等。研究表明，在无法切除的肝癌中，TACE对病情的缓解率为 50%~70%，不仅可改善患者的生存情况，还能缩小肿瘤大小、减少其数量。钇90放疗栓塞可取得比TACE更长的无瘤生存时间。肝癌患者经降期治疗达到 “米兰标准”后，肝移植生存率令人满意。

　　不断进步的中国肝移植事业

　　中国人体器官捐献 与分配的进步

　　卫生部与中国红十字会总会于2009年8月联合启动中国人体器官捐献体系的建立，并采纳了DCD，自2011年起在全国推广。

　　2011年4月，中国人体器官分配与共享系统（COTRS）正式运行。同年4月23日，首例经COTRS系统分配的DCD器官移植术被成功实施。截至2011年底，浙大一院已实施16例DCD供肝的肝移植手术，效果良好。

　　我国的移植框架反映了中国的历史文化、信仰、价值观和法规，西方的伦理观被强加于中国是不合适的。国际社会应对建设有中国特色的移植伦理框架给予支持，并应通过合作、而非排斥来促进这一体系的建设。

　　科研与药物研发进步

　　由浙大一院作为首席科学家单位主持的移植器官慢性失功免疫应用基础研究，于2008年获得国家科技部国家重点基础研究发展计划（“973”计划）为期5年的滚动支持。目前我国已能自主研发和生产免疫抑制剂，并取得与进口制剂相同的疗效，从而可减轻患者的经济负担。

　　在第17届国际肝移植学会年会上，中国肝移植界投稿的论文数仅次于美国和西班牙，位列第3。中国和亚洲其他国家的进步是此次会议的亮点。

　　《国际肝胆胰疾病杂志》（HBPD INT）是我国肝、胆、胰领域第一本被国际科学引文索引（SCI）收录的期刊，为国际学术交流提供了平台。2011年，该杂志的影响因子为1.514。

　　展望

　　未来挑战

　　2012年国际肝移植领域仍将面临许多挑战，如肝移植后的代谢性疾病、免疫抑制剂应用、肝移植外科技术创新、活体肝移植供者的安全、肝移植围手术期管理、供肝来源的拓展、肝移植临床和基础研究等。

　　转化医学前景看好

　　转化医学是目前国际医学发展趋势，倡导从临床工作中发现问题，由基础研究人员深入探索，再将基础科研成果快速转向临床应用，以提高医疗总体水平。转化医学在异种移植和预防术后移植物慢性失功等方面，均有良好应用前景。

　　参与国际发展

　　中国移植界应放眼世界，集国际肝移植发展之大成，加快移植转化医学发展，加强我国移植技术并提升质量。